“干咳”入院竟查出罕見病
鐘艷宇
4個月前，小琪還是個“正常人”。產(chǎn)后她一直留在家中打理家庭事務，現(xiàn)在女兒已經(jīng)快兩歲了。誰知4個月前，小琪開始干咳，嚴重到住進ICU搶救，一步步引出了她患上罕見病的迷局。
從干咳發(fā)現(xiàn)罕見病，這樣的病例不多，但值得警醒。罕見病的病例少，診斷難度大，但它可能就“潛伏”在我們身邊。
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入睡后屢陷昏迷狀態(tài)
小琪因干咳入院兩個月，后又因肺部感染發(fā)展到住進ICU搶救，但病情還是越來越重，最終懷疑是“中樞性肺泡低通氣綜合征”。此時的小琪已經(jīng)離不開氧氣瓶，她決定來京求醫(yī)。
北京大學人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科睡眠專家韓芳教授接診后，將小琪收入睡眠中心進行了系列檢查。經(jīng)過兩天的觀察，韓芳發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的現(xiàn)象：小琪白天如正常人一般，到了晚上，尤其是入睡做夢后，就會出現(xiàn)嚴重的呼吸功能不全，甚至昏迷不醒。
難道真是當?shù)蒯t(yī)院所說的因中樞神經(jīng)病變，睡著后二氧化碳排不出去，因二氧化碳潴留造成的昏迷？
為了證實，那就需要一個特殊檢查——呼吸睡眠監(jiān)測，監(jiān)測體內(nèi)氧氣和二氧化碳的動態(tài)變化。監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)，一是小琪體內(nèi)的氧含量(氧飽和度)非常低，只能達到成年人的一半，缺氧狀態(tài)如同到了青藏高原；二是不吸氧狀態(tài)下的小琪，體內(nèi)二氧化碳的含量比正常人高2.5倍，若正常人會馬上昏迷，而小琪卻“安然無恙”；三是小琪一旦睡著做夢，二氧化碳就會持續(xù)飆升，大大超過極限而出現(xiàn)昏迷，有時一個晚上可以昏迷幾次。
從呼吸生理上解釋，與睡眠相關的二氧化碳值升高，應該提示與呼吸運動的橫膈膜有關。人的呼吸是靠呼吸肌調配的，肌肉對呼吸運動有非常關鍵的作用，呼吸系統(tǒng)中的膈肌通過橫膈膜運動，讓氧氣吸進來二氧化碳排出去。
韓芳為了進行證實，在X光透視機下觀察她的膈肌運動，發(fā)現(xiàn)小琪右側的膈肌已經(jīng)不運動了(肌肉無力)，左側膈肌雖然在工作，卻是反向運動(正常人吸氣時膈肌下移，她卻是上移)，說明肌肉力量已經(jīng)非常差了。
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“元兇”竟是龐貝病
為何氣短？為何睡后昏迷？雖然找到了小琪癥狀的源頭，但是造成如此狀況的原因還沒有搞清楚。
于是，韓芳找到神經(jīng)內(nèi)科副主任張俊教授和洪道俊主任醫(yī)師，他們針對小琪頭部、腰部無法自主直立等臨床表現(xiàn)和精密的睡眠監(jiān)測數(shù)據(jù)進行分析，懷疑小琪并非睡眠出了問題，而是神經(jīng)肌肉出了問題。
經(jīng)過了肌肉病理活檢和一系列酶學、基因和臨床檢測，小琪的病因終于揭開，原來她患上的是晚發(fā)成年型龐貝病，一種糖原累積病。
糖原累積病(GSD)是一類由于先天性酶缺陷所造成的糖原代謝障礙疾病，使患者體內(nèi)的糖原合成或分解發(fā)生障礙，大量糖原沉積于肝臟、肌肉、腎臟等組織中而致病。
通常，糖原累積病分為0-15共16個類型。小琪屬于糖原累積病Ⅱ型，又稱“龐貝病”(Pompe Disease)，是一種罕見的遺傳病，也是糖原累積癥多個類型中最常見和最嚴重的，以進行性肌肉組織受損為主。
張俊教授解釋，人體離不開葡萄糖，糖貯積在體內(nèi)提供源源不斷的能量，但糖發(fā)揮作用需要酶。龐貝病就是位于第17號染色體上編碼酸性α-葡糖苷酶的基因突變，造成體內(nèi)缺乏能將糖原變成葡萄糖的重要酶——酸性α-葡糖苷酶。大量糖原貯積在肌肉細胞中，導致嚴重的神經(jīng)肌肉病變，隨后心臟會逐漸無力跳動，呼吸逐漸衰竭。
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分為嬰兒型和晚發(fā)型
龐貝病根據(jù)發(fā)病時間分成嬰兒型和晚發(fā)型，并且有早期征兆。
一歲之前發(fā)病的嬰兒型占大多數(shù)，通常表現(xiàn)為“軟嬰兒”，頭抬不起來，吃奶無力，哭聲很弱，是由于其體內(nèi)的酶極度稀缺導致肌肉張力低，表現(xiàn)為全身“軟塌塌”。通常在一歲以內(nèi)發(fā)病的嬰兒病情更重，終因呼吸、心臟受累衰竭很快死亡。
晚發(fā)型龐貝病在兒童、少年或成年期發(fā)病。張俊教授介紹，“成年型約在20歲至60歲發(fā)病，當人體處于應激狀態(tài)，或者女性生育孩子，都會加劇病情的發(fā)展速度。一旦發(fā)病，如果不能及時用上治療藥物，病情就會持續(xù)惡化，最終發(fā)生呼吸衰竭，出現(xiàn)生命危險。”
其實回顧小琪的病史，能發(fā)現(xiàn)很多“蛛絲馬跡”。洪道俊醫(yī)生回憶，見到小琪的第一眼就印象深刻，她非常瘦小，與同齡媽媽相比似是營養(yǎng)不良。小琪在小學時體育成績就不好，一個仰臥起坐都起不來(提示腰背的中軸肌肉力量不足)，而且特別容易疲勞，常被旁人怪罪為“這人真懶，能坐就不站著”。從臨床經(jīng)驗推斷，小琪起病時間應該在她10歲左右。
但這些不顯性的癥狀不足以像喘不過氣來那樣容易引起大家的重視。洪道俊醫(yī)生提醒，與同齡人相比，這類患有肌肉疾病的人早期通常表現(xiàn)為：運動能力持續(xù)性下降、容易疲勞、肌肉力量比同齡人差等。人體有600多塊肌肉，神經(jīng)肌肉病有很多種，當懷疑是龐貝病時，做酶學檢測就能確診。
對于大家關注的小琪女兒是否會患病的問題，洪道俊說，龐貝病是一種常染色體隱性遺傳病，只有在父母雙方的同一條染色體上各自攜帶一個致病的位點時，才有四分之一的幾率傳給下一代。小琪非常不幸，成為了這四分之一的一員。但她的丈夫是健康人，根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗，小琪女兒得龐貝病的幾率幾乎為零，可以給她做酶學和基因檢測確定。
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罕見病治療難
在全球最大罕見病數(shù)據(jù)庫中，已經(jīng)確認有罕見病6930種，其中大概有400種有藥可醫(yī)，龐貝病屬于其中之一。洪道俊醫(yī)生強調，龐貝病患者是不幸的，但又是幸運的，因為它是為數(shù)不多、有藥可醫(yī)的罕見病。
治療龐貝病的唯一有效藥物來自美國，2017年5月進入中國市場。它有個好聽的名字“美而贊”，可以補充人體缺失的酶，但只有終身用藥，才能最大限度地保證患者像正常人一樣生活。
洪道俊醫(yī)生表示，除了藥物外，龐貝病還需要進行綜合管理，包括以“低碳水化合物、高蛋白”為主的營養(yǎng)療法來減少糖原生成及對骨骼肌的破壞，適當有氧運動增加糖原降解并達到增肌康復的效果，利用無創(chuàng)呼吸機增加膈肌力量改善通氣降低二氧化碳等全方位日常護理等。
在中國，龐貝病有著1/40000的發(fā)病率，特別是成年型龐貝病。別說老百姓，很多臨床醫(yī)生對這個疾病都不熟知，因此誤診和漏診的現(xiàn)象一直存在。所以，提高包括龐貝病在內(nèi)的罕見病診療水平非常重要。
延伸閱讀
我國罕見病診療現(xiàn)狀
罕見病，指那些發(fā)病率極低的疾病，又稱為“孤兒病”。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，罕見病為患病人數(shù)占總人口的0.65‰-1‰的疾病。世界各國根據(jù)自己的情況，對罕見病的認定標準有一定差異。
近些年，我國政府對罕見病越來越重視。2018年5月，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，公布121種罕見病，希望加強醫(yī)生和大眾對罕見病的關注度，推動基因測序在罕見病篩查上的應用；2019年2月，國家衛(wèi)生健康委員會宣布建立全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)，以加強我國罕見病管理，提高罕見病診療水平；從2019年3月起，我國對首批21個罕見病藥品和4個原料藥，減按3%征收增值稅。
盡管目前我國罕見病診療領域還處于缺醫(yī)少藥的階段，但上述一系列國家舉措無疑帶來了希望，有望打破罕見病的診療困境。
(作者單位：北京大學人民醫(yī)院)
