“干咳”入院竟查出罕見病

鐘艷宇

4個(gè)月前，小琪還是個(gè)“正常人”。產(chǎn)后她一直留在家中打理家庭事務(wù)，現(xiàn)在女兒已經(jīng)快兩歲了。誰(shuí)知4個(gè)月前，小琪開始干咳，嚴(yán)重到住進(jìn)ICU搶救，一步步引出了她患上罕見病的迷局。

從干咳發(fā)現(xiàn)罕見病，這樣的病例不多，但值得警醒。罕見病的病例少，診斷難度大，但它可能就“潛伏”在我們身邊。

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入睡后屢陷昏迷狀態(tài)

小琪因干咳入院兩個(gè)月，后又因肺部感染發(fā)展到住進(jìn)ICU搶救，但病情還是越來(lái)越重，最終懷疑是“中樞性肺泡低通氣綜合征”。此時(shí)的小琪已經(jīng)離不開氧氣瓶，她決定來(lái)京求醫(yī)。

北京大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科睡眠專家韓芳教授接診后，將小琪收入睡眠中心進(jìn)行了系列檢查。經(jīng)過兩天的觀察，韓芳發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇怪的現(xiàn)象：小琪白天如正常人一般，到了晚上，尤其是入睡做夢(mèng)后，就會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸功能不全，甚至昏迷不醒。

難道真是當(dāng)?shù)蒯t(yī)院所說(shuō)的因中樞神經(jīng)病變，睡著后二氧化碳排不出去，因二氧化碳潴留造成的昏迷？

為了證實(shí)，那就需要一個(gè)特殊檢查——呼吸睡眠監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)體內(nèi)氧氣和二氧化碳的動(dòng)態(tài)變化。監(jiān)測(cè)過程中發(fā)現(xiàn)，一是小琪體內(nèi)的氧含量(氧飽和度)非常低，只能達(dá)到成年人的一半，缺氧狀態(tài)如同到了青藏高原；二是不吸氧狀態(tài)下的小琪，體內(nèi)二氧化碳的含量比正常人高2.5倍，若正常人會(huì)馬上昏迷，而小琪卻“安然無(wú)恙”；三是小琪一旦睡著做夢(mèng)，二氧化碳就會(huì)持續(xù)飆升，大大超過極限而出現(xiàn)昏迷，有時(shí)一個(gè)晚上可以昏迷幾次。

從呼吸生理上解釋，與睡眠相關(guān)的二氧化碳值升高，應(yīng)該提示與呼吸運(yùn)動(dòng)的橫膈膜有關(guān)。人的呼吸是靠呼吸肌調(diào)配的，肌肉對(duì)呼吸運(yùn)動(dòng)有非常關(guān)鍵的作用，呼吸系統(tǒng)中的膈肌通過橫膈膜運(yùn)動(dòng)，讓氧氣吸進(jìn)來(lái)二氧化碳排出去。

韓芳為了進(jìn)行證實(shí)，在X光透視機(jī)下觀察她的膈肌運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)小琪右側(cè)的膈肌已經(jīng)不運(yùn)動(dòng)了(肌肉無(wú)力)，左側(cè)膈肌雖然在工作，卻是反向運(yùn)動(dòng)(正常人吸氣時(shí)膈肌下移，她卻是上移)，說(shuō)明肌肉力量已經(jīng)非常差了。

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“元兇”竟是龐貝病

為何氣短？為何睡后昏迷？雖然找到了小琪癥狀的源頭，但是造成如此狀況的原因還沒有搞清楚。

于是，韓芳找到神經(jīng)內(nèi)科副主任張俊教授和洪道俊主任醫(yī)師，他們針對(duì)小琪頭部、腰部無(wú)法自主直立等臨床表現(xiàn)和精密的睡眠監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，懷疑小琪并非睡眠出了問題，而是神經(jīng)肌肉出了問題。

經(jīng)過了肌肉病理活檢和一系列酶學(xué)、基因和臨床檢測(cè)，小琪的病因終于揭開，原來(lái)她患上的是晚發(fā)成年型龐貝病，一種糖原累積病。

糖原累積病(GSD)是一類由于先天性酶缺陷所造成的糖原代謝障礙疾病，使患者體內(nèi)的糖原合成或分解發(fā)生障礙，大量糖原沉積于肝臟、肌肉、腎臟等組織中而致病。

通常，糖原累積病分為0-15共16個(gè)類型。小琪屬于糖原累積?、蛐?，又稱“龐貝病”(Pompe Disease)，是一種罕見的遺傳病，也是糖原累積癥多個(gè)類型中最常見和最嚴(yán)重的，以進(jìn)行性肌肉組織受損為主。

張俊教授解釋，人體離不開葡萄糖，糖貯積在體內(nèi)提供源源不斷的能量，但糖發(fā)揮作用需要酶。龐貝病就是位于第17號(hào)染色體上編碼酸性α-葡糖苷酶的基因突變，造成體內(nèi)缺乏能將糖原變成葡萄糖的重要酶——酸性α-葡糖苷酶。大量糖原貯積在肌肉細(xì)胞中，導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉病變，隨后心臟會(huì)逐漸無(wú)力跳動(dòng)，呼吸逐漸衰竭。

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分為嬰兒型和晚發(fā)型

龐貝病根據(jù)發(fā)病時(shí)間分成嬰兒型和晚發(fā)型，并且有早期征兆。

一歲之前發(fā)病的嬰兒型占大多數(shù)，通常表現(xiàn)為“軟嬰兒”，頭抬不起來(lái)，吃奶無(wú)力，哭聲很弱，是由于其體內(nèi)的酶極度稀缺導(dǎo)致肌肉張力低，表現(xiàn)為全身“軟塌塌”。通常在一歲以內(nèi)發(fā)病的嬰兒病情更重，終因呼吸、心臟受累衰竭很快死亡。

晚發(fā)型龐貝病在兒童、少年或成年期發(fā)病。張俊教授介紹，“成年型約在20歲至60歲發(fā)病，當(dāng)人體處于應(yīng)激狀態(tài)，或者女性生育孩子，都會(huì)加劇病情的發(fā)展速度。一旦發(fā)病，如果不能及時(shí)用上治療藥物，病情就會(huì)持續(xù)惡化，最終發(fā)生呼吸衰竭，出現(xiàn)生命危險(xiǎn)?！?/p>

其實(shí)回顧小琪的病史，能發(fā)現(xiàn)很多“蛛絲馬跡”。洪道俊醫(yī)生回憶，見到小琪的第一眼就印象深刻，她非常瘦小，與同齡媽媽相比似是營(yíng)養(yǎng)不良。小琪在小學(xué)時(shí)體育成績(jī)就不好，一個(gè)仰臥起坐都起不來(lái)(提示腰背的中軸肌肉力量不足)，而且特別容易疲勞，常被旁人怪罪為“這人真懶，能坐就不站著”。從臨床經(jīng)驗(yàn)推斷，小琪起病時(shí)間應(yīng)該在她10歲左右。

但這些不顯性的癥狀不足以像喘不過氣來(lái)那樣容易引起大家的重視。洪道俊醫(yī)生提醒，與同齡人相比，這類患有肌肉疾病的人早期通常表現(xiàn)為：運(yùn)動(dòng)能力持續(xù)性下降、容易疲勞、肌肉力量比同齡人差等。人體有600多塊肌肉，神經(jīng)肌肉病有很多種，當(dāng)懷疑是龐貝病時(shí)，做酶學(xué)檢測(cè)就能確診。

對(duì)于大家關(guān)注的小琪女兒是否會(huì)患病的問題，洪道俊說(shuō)，龐貝病是一種常染色體隱性遺傳病，只有在父母雙方的同一條染色體上各自攜帶一個(gè)致病的位點(diǎn)時(shí)，才有四分之一的幾率傳給下一代。小琪非常不幸，成為了這四分之一的一員。但她的丈夫是健康人，根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，小琪女兒得龐貝病的幾率幾乎為零，可以給她做酶學(xué)和基因檢測(cè)確定。

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罕見病治療難

在全球最大罕見病數(shù)據(jù)庫(kù)中，已經(jīng)確認(rèn)有罕見病6930種，其中大概有400種有藥可醫(yī)，龐貝病屬于其中之一。洪道俊醫(yī)生強(qiáng)調(diào)，龐貝病患者是不幸的，但又是幸運(yùn)的，因?yàn)樗菫閿?shù)不多、有藥可醫(yī)的罕見病。

治療龐貝病的唯一有效藥物來(lái)自美國(guó)，2017年5月進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。它有個(gè)好聽的名字“美而贊”，可以補(bǔ)充人體缺失的酶，但只有終身用藥，才能最大限度地保證患者像正常人一樣生活。

洪道俊醫(yī)生表示，除了藥物外，龐貝病還需要進(jìn)行綜合管理，包括以“低碳水化合物、高蛋白”為主的營(yíng)養(yǎng)療法來(lái)減少糖原生成及對(duì)骨骼肌的破壞，適當(dāng)有氧運(yùn)動(dòng)增加糖原降解并達(dá)到增肌康復(fù)的效果，利用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)增加膈肌力量改善通氣降低二氧化碳等全方位日常護(hù)理等。

在中國(guó)，龐貝病有著1/40000的發(fā)病率，特別是成年型龐貝病。別說(shuō)老百姓，很多臨床醫(yī)生對(duì)這個(gè)疾病都不熟知，因此誤診和漏診的現(xiàn)象一直存在。所以，提高包括龐貝病在內(nèi)的罕見病診療水平非常重要。

延伸閱讀

我國(guó)罕見病診療現(xiàn)狀

罕見病，指那些發(fā)病率極低的疾病，又稱為“孤兒病”。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，罕見病為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰-1‰的疾病。世界各國(guó)根據(jù)自己的情況，對(duì)罕見病的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)有一定差異。

近些年，我國(guó)政府對(duì)罕見病越來(lái)越重視。2018年5月，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，公布121種罕見病，希望加強(qiáng)醫(yī)生和大眾對(duì)罕見病的關(guān)注度，推動(dòng)基因測(cè)序在罕見病篩查上的應(yīng)用；2019年2月，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)宣布建立全國(guó)罕見病診療協(xié)作網(wǎng)，以加強(qiáng)我國(guó)罕見病管理，提高罕見病診療水平；從2019年3月起，我國(guó)對(duì)首批21個(gè)罕見病藥品和4個(gè)原料藥，減按3%征收增值稅。

盡管目前我國(guó)罕見病診療領(lǐng)域還處于缺醫(yī)少藥的階段，但上述一系列國(guó)家舉措無(wú)疑帶來(lái)了希望，有望打破罕見病的診療困境。

(作者單位：北京大學(xué)人民醫(yī)院)