“2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給核苷堿基修飾的發(fā)現(xiàn)者，并非‘天上掉餡餅’。”中國(guó)科學(xué)院院士張禮和在日前召開的主題為“核酸生物結(jié)構(gòu)化學(xué)與生物醫(yī)學(xué)及健康”的香山科學(xué)會(huì)議上說(shuō)，兩位獲獎(jiǎng)?wù)咴缭?018年就做了詳盡的研究。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)信使核糖核酸（mRNA）中包含假尿嘧啶堿基修飾時(shí)，人體的炎癥反應(yīng)就基本消除了，這才使得開發(fā)有效mRNA疫苗成為現(xiàn)實(shí)。
新冠疫情期間，核酸研究備受關(guān)注；今年它又因?yàn)橹Z獎(jiǎng)進(jìn)入了大眾視野。“核酸藥物崛起給新藥研究開辟了一個(gè)新的方向，也使得基因治療和個(gè)體化治療成為可能。”作為本次會(huì)議的執(zhí)行主席，張禮和圍繞核酸藥物發(fā)展作主題報(bào)告。
與會(huì)專家認(rèn)為，核酸研究迎來(lái)重大發(fā)展機(jī)遇，我國(guó)應(yīng)加快推動(dòng)核酸領(lǐng)域多尺度交叉研究，尤其是核酸生物結(jié)構(gòu)化學(xué)與生物醫(yī)學(xué)及健康研究，促進(jìn)生命科學(xué)基礎(chǔ)研究和生物科技產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。
核酸藥物進(jìn)入快速發(fā)展期
“作為生命現(xiàn)象最本質(zhì)的客觀存在，核酸是基因的物質(zhì)載體。”會(huì)議執(zhí)行主席、四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授黃震說(shuō)。
“核酸藥物有很大的發(fā)展空間。”張禮和介紹，核酸藥物是調(diào)節(jié)、抑制或沉默基因表達(dá)而達(dá)到治療疾病效果的藥物，該類藥物以寡聚核苷酸為基本結(jié)構(gòu)，并通過(guò)氫鍵相互作用而靶向mRNA。傳統(tǒng)的化學(xué)小分子藥物的作用靶點(diǎn)基本上都是蛋白質(zhì)。但在人類基因組中，編碼蛋白質(zhì)的基因只占不到1.5%。然而，根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物統(tǒng)計(jì)，截至2017年1月，所有成藥的靶點(diǎn)中，蛋白型靶點(diǎn)共有856個(gè)，占所有靶點(diǎn)的95%以上。因此從理論上講，在藥物創(chuàng)新過(guò)程中，尚有大量的核酸靶點(diǎn)可以探索。
張禮和說(shuō)，以前都是以蛋白質(zhì)為靶點(diǎn)，是由于蛋白質(zhì)來(lái)源于特定的mRNA。因此調(diào)節(jié)mRNA或mRNA前體的水平來(lái)治療疾病，就成為藥物化學(xué)家長(zhǎng)遠(yuǎn)持續(xù)的追求。目前這已經(jīng)成了一個(gè)新的領(lǐng)域。
過(guò)去，藥物研究領(lǐng)域的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)是寡聚核苷酸難以成藥。于是，藥物化學(xué)家的任務(wù)就是使它易于成藥，包括如何使寡聚核苷酸藥物更方便合成、使其在生物體內(nèi)穩(wěn)定、容易進(jìn)入細(xì)胞且特異性地和靶核酸結(jié)合等。“目前已經(jīng)基本解決了寡聚核苷酸的成藥性和核酸藥物的遞送問(wèn)題，核酸藥物的優(yōu)越性也愈加明顯了。”張禮和介紹，核酸藥物的優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)為研發(fā)周期短、藥物靶點(diǎn)篩選快、不易產(chǎn)生耐藥性、治療領(lǐng)域更廣、安全性好、效果持久、臨床研發(fā)成功率較高等。
張禮和表示，近5年來(lái)，小核酸藥物研究投入保持雙位數(shù)增長(zhǎng)的良好態(tài)勢(shì)，引發(fā)國(guó)內(nèi)外藥企的研發(fā)熱情，特別是降脂藥Inclisiran的出現(xiàn)。該藥每年只需給藥2次，就能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效降血脂治療，這正在顛覆傳統(tǒng)慢性心血管病的治療模式。
“這讓我們看到，核酸藥物具有從治療罕見病到治療慢性病的前景。”在張禮和看來(lái)，核酸藥物已經(jīng)從概念到成藥，從僅靶向肝部到也能靶向其他靶器官，核酸藥物將進(jìn)入快速發(fā)展的新時(shí)期。
張禮和透露，到現(xiàn)在為止，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了9個(gè)反義寡聚核苷酸藥物、1個(gè)核酸適配體藥物、4個(gè)沉默核酸藥物和最近的mRNA新冠病毒疫苗，此外還有上百個(gè)正在進(jìn)行臨床研究的候選產(chǎn)品。
我國(guó)擁有較大潛在研發(fā)和生產(chǎn)能力
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局副局長(zhǎng)趙軍寧在會(huì)議上透露，中國(guó)在全球擁有較大的核酸藥物潛在研發(fā)和生產(chǎn)能力。截至2022年3月，中國(guó)已有14個(gè)小核酸藥物進(jìn)入臨床研究階段。但我國(guó)小核酸藥物開發(fā)仍處于發(fā)展初期，并且研發(fā)比較滯后，目前進(jìn)入臨床的藥物品種相對(duì)較少。
黃震說(shuō)，我國(guó)在新冠核酸檢測(cè)上積累了不少成功經(jīng)驗(yàn)。他透露，他所在的硒核酸科研團(tuán)隊(duì)正在著手設(shè)計(jì)“核酸溫度計(jì)”產(chǎn)品，目標(biāo)就是實(shí)現(xiàn)在家對(duì)病毒、細(xì)菌和真菌等病原體感染狀況的即時(shí)核酸分子檢測(cè)。他認(rèn)為，中國(guó)有望在核酸的原子修飾改造、晶體生長(zhǎng)、相位確定、晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定以及電鏡結(jié)構(gòu)測(cè)定等方面取得突破。
面對(duì)國(guó)際核酸研究和核酸藥物蓬勃發(fā)展的勢(shì)頭，中國(guó)科學(xué)家如何充分發(fā)揮國(guó)內(nèi)優(yōu)勢(shì)，尤其是讓有著3000多年歷史的中草藥成為寶貴財(cái)富，都是重要挑戰(zhàn)和研究課題。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所研究員蔣澄宇介紹，2019年，《中國(guó)科學(xué)：生命科學(xué)》以特刊形式發(fā)布了我國(guó)草藥小核酸的系列實(shí)驗(yàn)和理論研究成果。蔣澄宇團(tuán)隊(duì)用國(guó)際公認(rèn)的現(xiàn)代科學(xué)手段驗(yàn)證了小核酸在中藥中的廣泛存在，并且發(fā)現(xiàn)小核酸可以經(jīng)口服最后大量進(jìn)入組織和器官。蔣澄宇解析了小核酸進(jìn)入人體細(xì)胞且不易被降解的分子原理。隨后，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版），他們對(duì)其中的中藥進(jìn)行了較全面的小核酸研究，建立了本草數(shù)據(jù)庫(kù)。“在本草數(shù)據(jù)庫(kù)中，我們發(fā)現(xiàn)有2000多萬(wàn)條序列可以靶向人體所有已知的19393個(gè)蛋白編碼基因。這意味著小核酸有可能是中草藥藥效的重要成分，是中草藥活性的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。”蔣澄宇說(shuō)。
專家呼吁盡快建立跨學(xué)科合作平臺(tái)
“不能否認(rèn)的是，核酸藥物發(fā)展仍然存在許多瓶頸。比如目前上市的多為治療罕見病的核酸藥物，很多針對(duì)高血壓、高血脂、糖尿病等常見病的藥物在臨床試驗(yàn)階段終止。有些數(shù)據(jù)看起來(lái)很樂(lè)觀，但在大量人群中實(shí)踐仍有問(wèn)題。”張禮和說(shuō)，核酸藥物研發(fā)還有很多難題亟待破解，如尋找特異性靶點(diǎn)、減少脫靶效應(yīng)、完善特異性的遞送系統(tǒng)，以及提供更多的靶點(diǎn)核酸結(jié)構(gòu)信息并應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)等。
“我國(guó)目前尚無(wú)自主研發(fā)的全新體系mRNA核酸新藥上市。”四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員宋相容認(rèn)為，主要原因是mRNA序列設(shè)計(jì)和遞送載體等關(guān)鍵底層技術(shù)尚無(wú)法滿足mRNA藥物高效低毒的臨床需求。
“以RNA結(jié)構(gòu)為靶點(diǎn)的小分子藥物設(shè)計(jì)和研究已經(jīng)開啟，但是在生物體內(nèi)核酸狀態(tài)、功能和結(jié)構(gòu)的信息缺乏，嚴(yán)重制約藥物設(shè)計(jì)的成功。因此，多學(xué)科的合作研究尤其重要。”張禮和認(rèn)為。
結(jié)構(gòu)生物學(xué)的助力不可或缺。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授婁志勇說(shuō)，對(duì)RNA病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制過(guò)程機(jī)制的研究歷程分為三個(gè)階段。在早期，受限于結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)方法，研究工作主要針對(duì)病毒編碼的單個(gè)復(fù)制酶進(jìn)行逐一研究。伴隨著冷凍電鏡技術(shù)的快速發(fā)展，結(jié)構(gòu)生物學(xué)開始對(duì)病毒復(fù)制酶在體外與RNA形成的動(dòng)態(tài)、瞬時(shí)、微量的復(fù)雜超分子復(fù)合體進(jìn)行研究。未來(lái)，隨著冷凍電子斷層掃描技術(shù)的發(fā)展，結(jié)構(gòu)生物學(xué)將更加關(guān)注病毒在體內(nèi)真實(shí)轉(zhuǎn)錄和復(fù)制復(fù)合體的組裝及工作機(jī)制。
“我國(guó)核酸藥物研究起步晚，參與團(tuán)隊(duì)少，藥物篩選設(shè)計(jì)還需要大量的計(jì)算機(jī)模擬計(jì)算。因此，需要化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)藥、材料、AI、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等多學(xué)科的參與，僅靠一個(gè)單一學(xué)科是不夠的。”黃震說(shuō)，核酸生物結(jié)構(gòu)化學(xué)將給基礎(chǔ)生命科學(xué)、國(guó)家衛(wèi)生健康安全以及生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化創(chuàng)新等領(lǐng)域帶來(lái)巨大機(jī)會(huì)，搭建跨學(xué)科和跨領(lǐng)域的深度交叉融合科研平臺(tái)迫在眉睫。
