看清它的結(jié)構(gòu)，人類有望“完美”對抗抑郁
氯胺酮抑制NMDA受體活性的關(guān)鍵機制。
本報訊（首席記者許琦敏）有沒有一種藥，可以根治影響了世界3億多人口的抑郁癥？這個全球醫(yī)學(xué)界為之探索了幾十年的夢想，如今距離實現(xiàn)又邁出關(guān)鍵一步。
中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心竺淑佳研究組與中國科學(xué)院上海藥物研究所羅成研究組合作，通過冷凍電鏡解析了谷氨酸門控離子通道NMDA受體結(jié)合快速抗抑郁藥氯胺酮的三維結(jié)構(gòu)，確定了氯胺酮在NMDA受體上的結(jié)合位點，并闡明了氯胺酮與NMDA受體結(jié)合的分子基礎(chǔ)。該研究為靶向NMDA受體設(shè)計新型抗抑郁藥的研發(fā)提供了重要基礎(chǔ)。近日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了這項成果。
“開展這項研究，源于閨蜜兩年多前給我講的一個故事。”竺淑佳說，閨蜜家里有位70歲老人一直訴說自己身體不適，但兒女帶她檢查身體卻一切正常，就在“沒病”的結(jié)論得出半年后，老人在家自殺了。 “實際上，她得的是嚴重的抑郁癥。”竺淑佳解釋，抑郁癥其實是大腦有了器質(zhì)性病變，如果及時采用藥物、物理及心理治療，是可以得到控制、緩解甚至有希望痊愈的。
然而，令醫(yī)生頭疼的是，至今世界上還沒有一種兼具起效快、副作用小、可根除疾病等優(yōu)點的抗抑郁藥物。2019年3月，美國食品藥品監(jiān)管局批準曾被用作麻醉劑的S-氯胺酮上市，它也由此成為目前最好的快速抗抑郁藥——每公斤體重只需不到0.5毫克，就能在幾小時內(nèi)讓被自殺念頭折磨到崩潰的重度抑郁癥患者改善低落情緒，且藥效可持續(xù)一兩周。
傳統(tǒng)抗抑郁藥動輒數(shù)周方能起效，且對1/3患者無效，相比之下，S-氯胺酮可謂是抗抑郁領(lǐng)域近幾十年來最重要的發(fā)現(xiàn)。然而，它一旦使用不當，易造成分離性幻覺和成癮等副作用，自上世紀90年代起就被歐美國家嚴格管制。
竺淑佳希望，通過精細的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析，找出S-氯胺酮抗抑郁的奧秘，從而設(shè)計出更完美的抗抑郁新藥。“通過冷凍電鏡，我們得到了3.5埃的高清三維結(jié)構(gòu)，還模擬出了分子藥物動態(tài)作用的過程。”她介紹，NMDA受體有很多種亞型，研究組解析了S-氯胺酮與人源GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亞型的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，“在受體跨膜區(qū)內(nèi)，我們發(fā)現(xiàn)了一個‘口袋’，S-氯胺酮就在這個口袋里與NMDA受體結(jié)合”。
有趣的是，S-氯胺酮在NMDA受體的“口袋”里并不安分，會上躥下跳。竺淑佳團隊還觀察了S-氯胺酮的鏡像分子“姐妹”R-氯胺酮，發(fā)現(xiàn)它這位“姐妹”比較安靜，雖然起效略緩于S-氯胺酮，但藥效持續(xù)可長達兩三周。據(jù)悉，目前國內(nèi)已有藥企對該分子開展臨床研究。竺淑佳希望這項成果能推動抗抑郁新藥的后續(xù)研發(fā)。
此外，聯(lián)合研究團隊還發(fā)現(xiàn)，某些基因突變會使氯胺酮類藥物無法與NMDA受體結(jié)合，從而失去抗抑郁的療效。這也將為抑郁癥的個性化精準治療提供理論支持。
