羊城晚報(bào)記者 陳澤云
兩個(gè)月或可清零癌細(xì)胞、一針就要上百萬(wàn)元……近年來(lái)，一種被稱為CAR-T的新型細(xì)胞免疫療法因昂貴的價(jià)格和神奇的治療效果成為抗癌領(lǐng)域炙手可熱的新星。在這條創(chuàng)新藥研發(fā)賽道上，中國(guó)本土企業(yè)與跨國(guó)藥企同臺(tái)競(jìng)技，積蓄著“彎道超車”和“揚(yáng)帆出海”的動(dòng)能。
近日，美國(guó)FDA(美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局)正式批準(zhǔn)了由傳奇生物自主研發(fā)的一款靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽(cilta-cel)，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/RMM)，這也是中國(guó)首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品。這也意味著，在CAR-T領(lǐng)域，中國(guó)創(chuàng)新藥出海實(shí)現(xiàn)了“零的突破”。記者獲悉，西達(dá)基奧侖賽在美定價(jià)為46.5萬(wàn)美元，折合人民幣約296萬(wàn)元，在同類產(chǎn)品里，這個(gè)價(jià)格僅低于諾華的Kymriah的47.5萬(wàn)美元/針。西達(dá)基奧侖賽的成功出海，能夠給整個(gè)行業(yè)帶來(lái)哪些啟示呢？
本土創(chuàng)新藥成功叩開(kāi)FDA大門
過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間，中國(guó)醫(yī)藥開(kāi)發(fā)是以仿制藥或者改良藥為主的，但現(xiàn)在，本土創(chuàng)新藥已經(jīng)開(kāi)始在國(guó)際舞臺(tái)上嶄露頭角。
2月28日，傳奇生物在美國(guó)正式宣布，其自主研發(fā)的細(xì)胞治療產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的中國(guó)自主研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品，這也是繼2019年11月百濟(jì)神州的抗癌藥物BTK抑制劑“澤布替尼”獲批之后，美國(guó)FDA再次向中國(guó)創(chuàng)新藥敞開(kāi)大門，在CAR-T領(lǐng)域，中國(guó)創(chuàng)新藥出海實(shí)現(xiàn)了“零的突破”。
公開(kāi)資料顯示，傳奇生物于2014年年底成立，是上市公司金瑞斯旗下子公司。2015年，這家初始團(tuán)隊(duì)不足10人的公司就決定主攻免疫細(xì)胞療法。
“我們不想做仿制和改良，而是要做真正的原始創(chuàng)新。探索‘無(wú)人區(qū)’，我們冒了很大風(fēng)險(xiǎn)。”在日前的新聞發(fā)布會(huì)上，傳奇生物首席科學(xué)官范曉虎博士這樣解釋初衷。
傳奇生物選擇的這個(gè)賽道有多新？CAR-T全稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，是目前全球腫瘤治療領(lǐng)域最具前景的技術(shù)之一。即從患者身上提取出T細(xì)胞后，在體外利用基因工程技術(shù)，將之改造成CAR-T細(xì)胞，經(jīng)過(guò)擴(kuò)增后再回輸至人體，識(shí)別并擊殺自身的腫瘤細(xì)胞。2017年，全球首個(gè)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品Kymriah在美國(guó)獲批，從此翻開(kāi)了人類對(duì)抗腫瘤的新篇章。
業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，此次西達(dá)基奧侖賽成功叩開(kāi)FDA的大門，標(biāo)志著中國(guó)在生物新藥研發(fā)領(lǐng)域達(dá)到了世界領(lǐng)先水平，對(duì)于提振中國(guó)藥企出海信心具有重要的意義。
何時(shí)能在國(guó)內(nèi)上市？
隨著西達(dá)基奧侖賽獲批，全球已有包括Kymriah在內(nèi)的7款CAR-T產(chǎn)品獲批，多數(shù)針對(duì)于CD19靶點(diǎn)，針對(duì)BCMA靶點(diǎn)的CAR-T在傳奇生物西達(dá)基奧侖賽獲批之前僅有BMS和藍(lán)鳥(niǎo)研發(fā)的Abecma，于2021年3月獲得FDA批準(zhǔn)。
而在中國(guó)，去年一年，就有阿基侖賽注射液和瑞基奧侖賽注射液兩款CAR-T產(chǎn)品上市，其中，阿基侖賽注射液是復(fù)星凱特從美國(guó)引進(jìn)產(chǎn)品Yescarta并在中國(guó)進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移，獲授權(quán)進(jìn)行本地化生產(chǎn)的靶向CD19 CAR-T產(chǎn)品。瑞基奧侖賽注射液則是在美國(guó)的Breyanzi產(chǎn)品基礎(chǔ)上，由本土藥企藥明巨諾自主開(kāi)發(fā)的靶向CD19 CAR-T產(chǎn)品。
西達(dá)基奧侖賽在美獲批上市之外，其在國(guó)內(nèi)的上市進(jìn)度和時(shí)間表，也成為關(guān)注焦點(diǎn)。
“實(shí)際上，我們?cè)趪?guó)內(nèi)和美國(guó)是同步開(kāi)始布局臨床的，不存在先后時(shí)間差。”對(duì)此，傳奇生物首席執(zhí)行官兼首席財(cái)務(wù)官黃穎博士表示，西達(dá)基奧侖賽一開(kāi)始就是走全球新藥的路線，在國(guó)內(nèi)外同步申報(bào)臨床試驗(yàn)。但由于在國(guó)內(nèi)需要自建商業(yè)化GMP生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的廠房，加上疫情因素的影響，導(dǎo)致上市進(jìn)程對(duì)比美國(guó)有所滯后。
“目前，我們已經(jīng)在國(guó)內(nèi)入組了很多病人，根據(jù)我們與CDE(國(guó)家藥監(jiān)局藥品審批中心)的溝通交流，可能我們需要再入組一些病人，我們期望早日完成這些病人的入組，同時(shí)也會(huì)持續(xù)和CDE保持溝通和交流，期待能夠早日讓國(guó)內(nèi)的多發(fā)性骨髓瘤患者獲益。”黃穎透露。
比競(jìng)品貴11% 一針定價(jià)46.5萬(wàn)美元
值得注意的是，在實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)細(xì)胞治療藥物海外上市“零的突破”后，西達(dá)基奧侖賽要在海外順利實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，面臨的挑戰(zhàn)也很多。其中，比西達(dá)基奧侖賽早一年上市的Abecma，同樣用于治療多發(fā)性骨髓，被視為西達(dá)基奧侖賽最直接的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。
獲批上市后的西達(dá)基奧侖賽會(huì)如何定價(jià)？是否需要通過(guò)打價(jià)格差來(lái)爭(zhēng)取市場(chǎng)份額？記者了解到，西達(dá)基奧侖賽目前定價(jià)為46.5萬(wàn)美元，在美國(guó)同類上市CAR-T產(chǎn)品價(jià)格的區(qū)間內(nèi)。羊城晚報(bào)記者梳理發(fā)現(xiàn)，在美國(guó)同類產(chǎn)品中，這個(gè)價(jià)格僅低于諾華的Kymriah的47.5萬(wàn)美元/針。對(duì)比直接競(jìng)品Abecma，西達(dá)基奧侖賽不僅沒(méi)有降價(jià)，反而呈現(xiàn)出11%左右的溢價(jià)。
關(guān)于為何如此定價(jià)，黃穎表示：“結(jié)合目前我們的臨床試驗(yàn)評(píng)估和療效的評(píng)估，患者的總緩解率是98%，兩年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為61%和74%。從整體的療效及治療過(guò)程來(lái)看，這個(gè)定價(jià)是相對(duì)合理的。”
“同時(shí)，我們也考慮到了患者的支付能力，在美國(guó)不管是商保還是國(guó)家的醫(yī)保，包括給65歲以上老年人和低收入人群用的兩種政府保險(xiǎn)，均對(duì)現(xiàn)在FDA正式批準(zhǔn)的CAR-T產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)了覆蓋，把價(jià)格定在46.5萬(wàn)美元也有此番考慮，是基于療效、差異化等綜合因素所定。”黃穎如是解釋。
對(duì)于接下來(lái)激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，傳奇生物方面似乎并不擔(dān)心。范曉虎在公開(kāi)場(chǎng)合也表示，無(wú)論是“出海”創(chuàng)新藥，還是在國(guó)內(nèi)布局創(chuàng)新藥，任何一個(gè)相對(duì)成熟的治療領(lǐng)域，頭部空間都是有限的，因此，取得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的核心關(guān)鍵始終在于能否體現(xiàn)產(chǎn)品的創(chuàng)新性，滿足未被滿足的臨床需求、提高藥物可及性、改進(jìn)工藝、適應(yīng)癥選擇、提高安全性療效性等多個(gè)維度，通過(guò)高價(jià)值創(chuàng)新打破價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)。
一個(gè)藥往往耗時(shí)8-10年 高投入高風(fēng)險(xiǎn)“出海”如何借力？
羊城晚報(bào)記者注意到，作為炙手可熱的明星賽道，多家本土藥企也在積極布局CAR-T。丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)有超過(guò)20家企業(yè)布局CAR-T療法，除傳奇生物、復(fù)星凱特和藥明巨諾外，還有科濟(jì)生物、馴鹿醫(yī)療、西比曼生物、信達(dá)生物等。華創(chuàng)證券研報(bào)指出，對(duì)CAR-T療法的研究，新藥研發(fā)逐漸崛起的中國(guó)存在彎道超車的可能。截至目前，國(guó)內(nèi)開(kāi)展的CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量已經(jīng)超過(guò)500項(xiàng)，居世界第一，這也是中國(guó)首次在一個(gè)新藥研發(fā)領(lǐng)域走到國(guó)際前列。其中，傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽、科濟(jì)藥業(yè)的Claudin18.2 CAR-T都達(dá)到全球領(lǐng)先水平。此外，還有多家公司在布局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術(shù)，初步數(shù)據(jù)優(yōu)異，有望獲得全球市場(chǎng)。
“目前中國(guó)的大分子和細(xì)胞基因療法的創(chuàng)新藥研發(fā)非常活躍，但這一類療法開(kāi)發(fā)成本非常高，單靠單一的中國(guó)市場(chǎng)其實(shí)是很難覆蓋早期所有開(kāi)發(fā)費(fèi)用的，所以行業(yè)內(nèi)有一種共識(shí)，要出海開(kāi)發(fā)國(guó)際市場(chǎng)。” 范曉虎這樣解釋“出海”的必要性。
創(chuàng)新藥的研發(fā)究竟有多“燒錢”？新藥開(kāi)發(fā)具有周期長(zhǎng)高風(fēng)險(xiǎn)投入大的特點(diǎn)，一般來(lái)說(shuō)，一個(gè)創(chuàng)新藥的研發(fā)往往要耗費(fèi)8-10年，投入費(fèi)用在20億美元的規(guī)模。
在此背景下，本土藥企在開(kāi)拓海外市場(chǎng)時(shí)也往往需要“借力”。2017年年底，傳奇生物就與強(qiáng)生旗下楊森簽訂了獨(dú)家全球許可和合作協(xié)議，共同進(jìn)行西達(dá)基奧侖賽的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。在大中華地區(qū)，傳奇生物與楊森將以7：3的比例共同承擔(dān)成本和分享收益；除此之外的全球其他地區(qū)，約定比例為5：5。如今，截至2022年3月，傳奇生物已經(jīng)累計(jì)獲得了楊森方面3.5億美元的預(yù)付款和2.5億美元的里程碑付款。
“目前在美國(guó)市場(chǎng)，我們跟楊森在成本上是五五分，在這種合作過(guò)程中，我們投入也很大，但得益于和強(qiáng)生的合作，能夠讓我們不斷壯大和培育自己的能力，包括早期研發(fā)到臨床、商業(yè)化生產(chǎn)、GMP生產(chǎn)、合規(guī)注冊(cè)等多個(gè)環(huán)節(jié)，團(tuán)隊(duì)積極參與，打造了傳奇從端到端藥物設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的能力。” 黃穎表示。
不過(guò)，在他看來(lái)，這樣的合作模式也并非本土藥企出海的“唯一解”。企業(yè)要根據(jù)自身的規(guī)模和情況選擇優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的合作伙伴。黃穎建議，如果企業(yè)本身有投資擴(kuò)張能力，可以考慮采用傳奇生物和楊森這樣的合作模式。而對(duì)于很多初創(chuàng)企業(yè)，往往缺少資金、人才、經(jīng)驗(yàn)和平臺(tái)技術(shù)，也可以選擇其他合作模式，讓自身更集中于研發(fā)，不一定要在早期就大手筆投入自建臨床、生產(chǎn)、注冊(cè)和工業(yè)生產(chǎn)方面的能力。
