英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員合作解開(kāi)了一個(gè)數(shù)十年之久的謎團(tuán)。他們揭示了如何識(shí)別DNA損傷并啟動(dòng)其修復(fù)的基本機(jī)制。這項(xiàng)研究使用尖端的成像技術(shù)來(lái)可視化DNA修復(fù)蛋白是如何在單個(gè)DNA分子上移動(dòng)的，并使用電子顯微鏡來(lái)捕捉它們是如何“鎖定”特定DNA結(jié)構(gòu)的，為更有效地治療癌癥開(kāi)辟了新的道路。相關(guān)論文發(fā)表于最新一期《自然》雜志。
此次研究的是一種DNA修復(fù)途徑，其被稱為范可尼貧血（FA）通路。實(shí)際上，DNA不斷受到環(huán)境因素的損害，包括紫外線、飲酒、吸煙、污染等。交聯(lián)是DNA受損害的一種方式，它會(huì)阻止DNA正常復(fù)制和表達(dá)基因。DNA損傷的積累可能會(huì)導(dǎo)致癌癥。
為了自我復(fù)制以及讀取和表達(dá)基因，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的兩條鏈先要解開(kāi)成單鏈，形成Y形復(fù)制叉。當(dāng)DNA發(fā)生交聯(lián)時(shí)，兩條鏈的“核苷”就會(huì)黏在一起，從而阻止這種解開(kāi)。
研究團(tuán)隊(duì)此前已發(fā)現(xiàn)，由蛋白質(zhì)FANCD2和FANCI組成蛋白質(zhì)復(fù)合物D2-I在FA通路的第一步中會(huì)起作用。它夾住DNA，從而在交聯(lián)時(shí)啟動(dòng)DNA修復(fù)。然而，問(wèn)題的關(guān)鍵是，D2-I如何識(shí)別交聯(lián)DNA，以及為什么D2-I復(fù)合物也與其他類型的DNA損傷有關(guān)？
團(tuán)隊(duì)使用顯微鏡技術(shù)識(shí)別了FANCD2蛋白的特定部分——KR螺旋。單分子成像實(shí)驗(yàn)表明，KR螺旋對(duì)于識(shí)別和停滯在單股DNA缺口至關(guān)重要。進(jìn)一步研究表明，D2-I復(fù)合物利用KR螺旋在這些連接處停滯的能力對(duì)于FA通路的DNA修復(fù)至關(guān)重要。
研究表明，觸發(fā)D2-I復(fù)合物停止滑動(dòng)并夾住DNA以啟動(dòng)修復(fù)的是復(fù)制叉內(nèi)的DNA結(jié)構(gòu)，而不是DNA交聯(lián)過(guò)程本身。這些停滯的復(fù)制叉出現(xiàn)在許多類型的DNA損傷中，這就解釋了D2-I復(fù)合物在其他形式的DNA修復(fù)以及通過(guò)FA通路中發(fā)揮的廣泛作用。
了解DNA修復(fù)的過(guò)程及其失敗的原因具有非常重要的意義。許多抗癌藥物都是通過(guò)對(duì)癌細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p傷，使其停止分裂并死亡而起作用。在這種情況下，DNA修復(fù)途徑可能會(huì)被癌細(xì)胞利用，以產(chǎn)生抗藥性。了解DNA修復(fù)途徑第一步的機(jī)制或有助找到提高癌細(xì)胞藥物敏感性的方法。
