如何實(shí)現(xiàn)健康老齡化，事關(guān)國(guó)家發(fā)展全局和億萬(wàn)百姓福祉。

因此以健康長(zhǎng)壽人群為研究對(duì)象，解析其健康老化分子機(jī)制，可對(duì)理解人類(lèi)健康老化保護(hù)機(jī)制提供幫助，為新型抗衰老干預(yù)技術(shù)研發(fā)提供新的指導(dǎo)依據(jù)。近期，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所孔慶鵬研究員團(tuán)隊(duì)的系列研究，揭示了在基因組的關(guān)鍵功能區(qū)域規(guī)避了體細(xì)胞突變、并維持特定區(qū)域的高甲基化狀態(tài)，是百歲老人長(zhǎng)壽的重要“秘訣”。

會(huì)在關(guān)鍵功能區(qū)域規(guī)避體細(xì)胞突變

隨著人類(lèi)年齡的增長(zhǎng)，往往伴隨著體細(xì)胞突變的逐步積累。這種積累，被認(rèn)為是衰老相關(guān)疾病的重要驅(qū)動(dòng)因素。

但包括大部分百歲老人在內(nèi)的長(zhǎng)壽人群，雖已極度衰老，卻仍保持相對(duì)健康。流行病學(xué)調(diào)查還顯示，大部分百歲老人在其超長(zhǎng)的壽命中保持相對(duì)健康，這表明他們有能力抑制某些嚴(yán)重的與年齡相關(guān)的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病和阿爾茨海默病等。這與極端高齡時(shí)體細(xì)胞突變積累進(jìn)而誘發(fā)衰老相關(guān)疾病的推論相矛盾。

“基于此前的研究，我們認(rèn)為一種可能的解釋是，大部分百歲老人具有獨(dú)特的體細(xì)胞突變分布模式，逃避了與人類(lèi)健康和生存密切相關(guān)的基因組區(qū)域中的有害突變事件?！笨讘c鵬說(shuō)。為檢驗(yàn)這一觀點(diǎn)，孔慶鵬團(tuán)隊(duì)聯(lián)合重慶醫(yī)科大學(xué)寸玉鵬教授團(tuán)隊(duì)，開(kāi)展了一項(xiàng)特別的全基因組測(cè)序，樣本來(lái)自73名女性百歲老人和51名隨機(jī)的女性普通對(duì)照個(gè)體的外周血。

“我們發(fā)現(xiàn)，雖然這些百歲老人攜帶的基因組體細(xì)胞突變數(shù)目相比對(duì)照組無(wú)明顯差異，但是其攜帶突變的有害程度，顯著小于對(duì)照組?！敝袊?guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所博士王昊天說(shuō)，這些百歲老人在轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)區(qū)域、轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域、人類(lèi)必需基因等基因組區(qū)域，攜帶的突變基因普遍較少。

有趣的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)基因組上存在一些區(qū)域，百歲老人在這個(gè)區(qū)域表現(xiàn)為極度保守，即不發(fā)生體細(xì)胞突變；但在對(duì)照人群中，卻與之相反。這些區(qū)域或其中的一部分，發(fā)生任何突變都是高度有害的。“深入分析顯示，這些區(qū)域的功能相對(duì)重要。這也意味著這些百歲老人無(wú)意中規(guī)避了與人類(lèi)健康密切相關(guān)的這些重要功能區(qū)域的有害突變。”孔慶鵬說(shuō)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這些百歲老人的體細(xì)胞突變較少來(lái)源于修復(fù)缺陷，且其DNA修復(fù)相關(guān)基因的整體表達(dá)水平顯著上升。這些證據(jù)顯示，較強(qiáng)的損傷修復(fù)能力可能是他們能在關(guān)鍵區(qū)域規(guī)避突變的原因。此項(xiàng)研究通過(guò)全基因組測(cè)序揭示了百歲老人體細(xì)胞突變具有風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避的特征。相關(guān)論文發(fā)表在《老化細(xì)胞》上。

存在大量特異高甲基化位點(diǎn)

“健康長(zhǎng)壽抑或過(guò)早衰老，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。”中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所肖富輝副研究員說(shuō)，研究顯示，這其中遺傳因素的影響約占15%—35%。表觀遺傳學(xué)是連接環(huán)境與遺傳的橋梁，其中DNA甲基化的高低，與衰老及老年病發(fā)生關(guān)系密切。

孔慶鵬團(tuán)隊(duì)聯(lián)合海南醫(yī)學(xué)院蔡望偉教授團(tuán)隊(duì)，利用全基因組DNA甲基化測(cè)序技術(shù)，構(gòu)建了海南省不同年齡段個(gè)體高覆蓋、無(wú)偏差的單堿基分辨率甲基化圖譜。研究的外周血樣本來(lái)自57例年齡在102歲左右的百歲老人、22例年齡在74歲左右的年長(zhǎng)對(duì)照組和32例年齡在58歲左右的中年對(duì)照組。

該數(shù)據(jù)覆蓋了超過(guò)人類(lèi)基因組84%的2360余萬(wàn)個(gè)胞嘧啶—鳥(niǎo)嘌呤位點(diǎn)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，與年長(zhǎng)對(duì)照組相比，百歲老人存在大量的特異高甲基化位點(diǎn)，而在中年向老年轉(zhuǎn)變過(guò)程中，這些位點(diǎn)傾向于隨著衰老甲基化水平逐漸降低。分析發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)顯著富集在以H3K9me3修飾為標(biāo)志的組成型異染色質(zhì)區(qū)域。

“異染色質(zhì)丟失是衰老的重要驅(qū)動(dòng)力，而高甲基化有助于維持其穩(wěn)定?！笨讘c鵬說(shuō)，此外，他們還發(fā)現(xiàn)，百歲老人這些高甲基化的區(qū)域所含轉(zhuǎn)座子傾向低表達(dá)，且在其周邊一定范圍內(nèi)的許多老年病基因呈現(xiàn)低表達(dá)。這項(xiàng)研究表明，基因組特定區(qū)域的高甲基化，可能通過(guò)維持異染色質(zhì)穩(wěn)定，進(jìn)而促進(jìn)人類(lèi)健康老化。相關(guān)研究成果發(fā)表在國(guó)際期刊《國(guó)家科學(xué)評(píng)論》上。（趙漢斌）