◎本報(bào)記者 張佳星
由于心肌細(xì)胞難以再生、不易培養(yǎng)，導(dǎo)致研究人員較難對(duì)心臟進(jìn)行深入研究。正因如此，是什么促使心臟衰老？衰老后的心臟在分子層面有哪些變化？這些問(wèn)題尚未研究透徹。日前，《自然·衰老》以封面文章的形式發(fā)表了我國(guó)科學(xué)家一項(xiàng)最新研究成果，直擊心臟衰老的謎團(tuán)。
在這項(xiàng)研究中，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究員課題組、曲靜研究員課題組和中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所研究員張維綺課題組，利用自然衰老的非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物（猴）模型，在發(fā)現(xiàn)衰老心臟的表型基礎(chǔ)上，運(yùn)用多層次高通量測(cè)序等多項(xiàng)技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)具有表觀遺傳調(diào)控功能的去乙酰化酶SIRT2是調(diào)控心臟衰老的關(guān)鍵蛋白。
“高通量測(cè)序技術(shù)讓我們可以更系統(tǒng)、更高效地分析和比對(duì)衰老心臟和年輕心臟中的基因、蛋白等分子的含量差異，從而更全面地了解心臟衰老的變化，捕獲到衰老心臟中的關(guān)鍵生物學(xué)事件以及鑒定出其中關(guān)鍵的基因、蛋白等。”張維綺介紹。
利用蛋白組測(cè)序技術(shù)，團(tuán)隊(duì)將鑒定出來(lái)的衰老心臟差異蛋白與多種心血管疾病相關(guān)基因進(jìn)行聯(lián)合分析，鎖定了去乙酰化酶SIRT2這個(gè)唯一與不同心血管疾病均相關(guān)的衰老下調(diào)蛋白。“找到之后需要對(duì)其功能進(jìn)行驗(yàn)證。最明了的手段就是驗(yàn)證如果編碼去乙酰化酶SIRT2這個(gè)蛋白的SIRT2基因消失了，會(huì)不會(huì)讓心肌細(xì)胞變老。”論文共同第一作者、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所助理研究員葉燕霞解釋?zhuān)瑸榇耍芯咳藛T利用基因編輯的方法，對(duì)人多能干細(xì)胞進(jìn)行了SIRT2基因敲除操作，再通過(guò)定向誘導(dǎo)分化技術(shù)成功獲得了SIRT2基因敲除的人心肌細(xì)胞。
“我們突破了利用干細(xì)胞獲得衰老人心肌細(xì)胞的難題。”葉燕霞說(shuō)，通過(guò)一系列的衰老相關(guān)表型的研究，研究人員有力地驗(yàn)證了一旦人心肌細(xì)胞中缺失了SIRT2蛋白，就會(huì)出現(xiàn)加速衰老、異常肥大等一系列狀況。
發(fā)現(xiàn)去乙酰化酶SIRT2確實(shí)是影響心臟衰老的關(guān)鍵蛋白后，還必須搞清楚它的作用機(jī)理。研究人員結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)解析，用多種先進(jìn)的技術(shù)方法進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)SIRT2可以與轉(zhuǎn)錄因子STAT3結(jié)合，促使STAT3去乙酰化，進(jìn)而抑制下游的細(xì)胞周期阻滯基因CDKN2B“工作”，延緩心肌細(xì)胞衰老。
“我們希望這一發(fā)現(xiàn)能夠幫助人類(lèi)找到延緩心臟衰老的‘鑰匙’。”張維綺介紹，團(tuán)隊(duì)還在老年小鼠上進(jìn)行了干預(yù)研究，在小鼠心肌內(nèi)多點(diǎn)注射編碼SIRT2蛋白的慢病毒來(lái)為老年小鼠補(bǔ)充SIRT2蛋白。結(jié)果研究人員發(fā)現(xiàn)，老年小鼠的心臟在兩周后變得更年輕有活力了。
“研究中找到的關(guān)鍵蛋白或許可以用于心臟衰老及相關(guān)疾病的臨床診斷、早期預(yù)警以及醫(yī)療干預(yù)。”張維綺表示，未來(lái)也許可以考慮增強(qiáng)基因療法或特異性激動(dòng)劑的研發(fā)，實(shí)現(xiàn)對(duì)心臟衰老及相關(guān)心血管疾病的預(yù)防和治療。隨著mRNA技術(shù)斬獲諾獎(jiǎng)，也可以探索更加便捷的RNA干預(yù)策略。
