記者從清華大學(xué)藥學(xué)院獲悉，該院丁勝團(tuán)隊(duì)近日首次揭示限制小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活的關(guān)鍵機(jī)制，并成功從2400多種化合物中篩選出能夠精準(zhǔn)修復(fù)該機(jī)制的化學(xué)小分子。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這種新型CDK2抑制劑使患病小鼠的腦部炎癥消退，社交和記憶功能基本恢復(fù)正常。這一發(fā)現(xiàn)為學(xué)界深入理解細(xì)胞周期蛋白調(diào)控非分裂細(xì)胞功能提供了新的實(shí)例，也有望為治療10多種神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病提供全新路徑。
“大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞平日里負(fù)責(zé)清理代謝垃圾、修補(bǔ)微小損傷，維持著神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的平穩(wěn)運(yùn)行。”丁勝介紹：“但當(dāng)其中的核心原件——MEF2C基因出現(xiàn)故障時(shí)，原本的保護(hù)機(jī)制就會(huì)陷入混亂，大腦中就會(huì)發(fā)生神經(jīng)炎癥，這正是孤獨(dú)癥、阿爾茨海默病等腦疾病的重要成因。”
為阻止這場細(xì)胞層面的“混亂”，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了獨(dú)特的藥物篩選平臺(tái)：用熒光標(biāo)記細(xì)胞狀態(tài)并結(jié)合人工智能分析，對(duì)2404種化合物進(jìn)行地毯式掃描。經(jīng)過多輪篩選，一個(gè)代號(hào)BMS265246的小分子脫穎而出。
“這個(gè)分子就像一把特制的鑰匙。”丁勝解釋，“它能精準(zhǔn)插入CDK2激酶的活性口袋，這個(gè)機(jī)制的調(diào)控不像傳統(tǒng)抗炎藥那樣全面壓制免疫系統(tǒng)，因此不會(huì)影響其他正常細(xì)胞功能。”在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，BMS265246使炎癥因子水平在12小時(shí)內(nèi)恢復(fù)至正常范圍，且未出現(xiàn)細(xì)胞毒性。
研究團(tuán)隊(duì)培育了具有孤獨(dú)癥樣癥狀的MEF2C缺陷小鼠，這些小鼠不僅表現(xiàn)出嚴(yán)重的社交障礙，在水迷宮測試中也頻頻迷失方向。經(jīng)過8周使用BMS265246治療，這群孤獨(dú)癥小鼠腦部的炎癥因子風(fēng)暴消退，它們開始主動(dòng)嗅探同伴，尋找水迷宮平臺(tái)的速度顯著提升。實(shí)驗(yàn)顯示藥物對(duì)小鼠沒有造成體重減輕、脫發(fā)、血液學(xué)毒性等損傷。
丁勝介紹，這一研究不僅深化了對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞免疫調(diào)控機(jī)制的理解，也為未來開發(fā)神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的精準(zhǔn)治療策略提供了科學(xué)依據(jù)。
