記者從清華大學(xué)藥學(xué)院獲悉，該院丁勝團隊近日首次揭示限制小膠質(zhì)細胞過度激活的關(guān)鍵機制，并成功從2400多種化合物中篩選出能夠精準修復(fù)該機制的化學(xué)小分子。在動物實驗中，這種新型CDK2抑制劑使患病小鼠的腦部炎癥消退，社交和記憶功能基本恢復(fù)正常。這一發(fā)現(xiàn)為學(xué)界深入理解細胞周期蛋白調(diào)控非分裂細胞功能提供了新的實例，也有望為治療10多種神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病提供全新路徑。
“大腦中的小膠質(zhì)細胞平日里負責清理代謝垃圾、修補微小損傷，維持著神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的平穩(wěn)運行?！倍俳榻B：“但當其中的核心原件——MEF2C基因出現(xiàn)故障時，原本的保護機制就會陷入混亂，大腦中就會發(fā)生神經(jīng)炎癥，這正是孤獨癥、阿爾茨海默病等腦疾病的重要成因。”
為阻止這場細胞層面的“混亂”，研究團隊構(gòu)建了獨特的藥物篩選平臺：用熒光標記細胞狀態(tài)并結(jié)合人工智能分析，對2404種化合物進行地毯式掃描。經(jīng)過多輪篩選，一個代號BMS265246的小分子脫穎而出。
“這個分子就像一把特制的鑰匙?！倍俳忉?，“它能精準插入CDK2激酶的活性口袋，這個機制的調(diào)控不像傳統(tǒng)抗炎藥那樣全面壓制免疫系統(tǒng)，因此不會影響其他正常細胞功能?！痹诩毎麑嶒炛校珺MS265246使炎癥因子水平在12小時內(nèi)恢復(fù)至正常范圍，且未出現(xiàn)細胞毒性。
研究團隊培育了具有孤獨癥樣癥狀的MEF2C缺陷小鼠，這些小鼠不僅表現(xiàn)出嚴重的社交障礙，在水迷宮測試中也頻頻迷失方向。經(jīng)過8周使用BMS265246治療，這群孤獨癥小鼠腦部的炎癥因子風暴消退，它們開始主動嗅探同伴，尋找水迷宮平臺的速度顯著提升。實驗顯示藥物對小鼠沒有造成體重減輕、脫發(fā)、血液學(xué)毒性等損傷。
丁勝介紹，這一研究不僅深化了對小膠質(zhì)細胞免疫調(diào)控機制的理解，也為未來開發(fā)神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的精準治療策略提供了科學(xué)依據(jù)。
