第二看臺

人類卵子健康與否是人類正常繁衍的基礎，關系到妊娠能否建立、未來胎兒的成長是否健康。但是并非所有的女性都擁有健康的卵子，隨著不孕不育醫學研究的深入，卵子異常的原因被逐步發現。

近日，《科學》雜志子刊《科學轉化醫學》在線發表了復旦大學生命科學學院、遺傳工程國家重點實驗室桑慶副研究員和王磊教授團隊聯合上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院生殖中心匡延平教授團隊的最新研究成果。他們首次發現了一種新型的人類遺傳病，并將其命名為“卵子死亡”，同時也揭秘了“卵子死亡”的原因。這一重大發現為未來治愈女性“卵子死亡”疾病奠定了基礎。

卵子死亡是新的孟德爾遺傳病

孟德爾遺傳病又稱單基因病，是由一對等位基因控制的疾病或病理性狀，人體中只要單個基因發生突變就足以發病的一類遺傳性疾病。由于位于不同染色體上的致病基因，其遺傳方式不同，而染色體有常染色體和性染色體之分，基因也有顯性基因與隱性基因之別，所以可將單基因病分為常染色體顯性遺傳病、常染色體隱性遺傳病、X伴性顯性遺傳病、X伴性隱性遺傳病、Y伴性遺傳病5種。

“‘卵子死亡’屬于常染色體顯性遺傳病，其致病突變來自于女性患者的父親。”王磊告訴科技日報記者。他們在研究過程中發現，某些患者在做試管嬰兒過程中，將卵子取出體外放置一段時間或受精后一段時間，卵子均出現發黑、萎縮、退化的現象，尤其是當此類獨特情況還在患者一些直系親屬身上體現時，他們則著手向家族遺傳的方向上開始研究。

Pannexin（PANX）家族是形成細胞之間連接的重要離子通道，它們控制的信號通路在細胞正常生理作用中發揮著關鍵作用。PANX1在2003年被復制, 隨后的十余年間，大量研究報道其與炎癥、感染、局部缺血等生理病理學過程有關，但未有關于PANX1突變引起人類疾病的報道。

此次，經過三年多的聯合攻關，研究團隊發現了“卵子死亡”原因是PANX1存在不同的突變，并通過鼠模型、細胞模型等多個角度、多種方法，找到了致病機制，確認“卵子死亡”是一種全新的孟德爾遺傳病，也是PANX家族成員異常的首個離子通道疾病。

為了驗證其結果，研究團隊根據4位“卵子死亡”病患的基因特點，制作了4個點突變的鼠模型，試圖重現人的疾病狀況。但是，剛開始的實驗是失敗的，因為鼠模型可以正常懷孕。研究人員卻意外發現，此基因的表達在人卵中顯著高于鼠卵，隨即進一步制作了相應基因的過表達鼠模型。最終重現出了“卵子死亡”的表型。

探尋“卵子死亡”疾病的治療路徑

這是否意味著攜帶“突變基因”男性的下一代一定會患病呢？王磊強調，因為這是常染色體的顯性遺傳病，所以后代中有50%可能性攜帶這個突變基因，但是只有攜帶突變基因的女性會發病，對男性沒有影響。

王磊表示，由于團隊研究是在生殖領域的系列研究，“卵子死亡”只是基因突變的其中一種情況，在前幾年的時候也發現了一些其他的基因突變，其中包括2種新孟德爾遺傳病、5個新致病基因。所以，目前只能為一部分患者解釋“不孕”癥結。

從“卵子死亡”女性的角度上來說，找到了癥結就要“對癥下藥”。由于男性的突變基因是造成下一代女性“卵子死亡”的原因。因此，從突變基因入手，王磊團隊在后續的研究中打算利用鼠模型來找出是否有逆轉疾病的辦法，目前的計劃中有利用小分子靶向藥物等方法。王磊表示：“這一實驗可能會為將來的治療奠定一定基礎。”

但他也告訴記者，由于不孕不育這個領域的遺傳學研究起步比較晚，尤其在卵子這方面，因此，在他們的研究規劃中，第一步是發現致病基因；第二步是治療方法的探索。目前他們正在這兩方面開展研究工作，希望未來能有所突破。

近年來，研究團隊持續關注人類早期生殖異常的遺傳學基礎，開展了一系列研究，揭示了人類卵子及早期胚胎發育中隱藏著大量前所未知的新基因。不可否認的是，此次研究的發現對人類遺傳學領域及生殖醫學領域有積極的意義，發現了一種新的人類遺傳病，也為相關患者的遺傳咨詢及實現輔助生殖中的精準醫學實踐奠定了基礎。（張藝美 記者 王 春）