打破原有認知，揪出癌細胞中的“靜默殺手”

某些處于靜息狀態的干細胞不但會躲過阻止細胞增殖、誘導細胞凋亡的腫瘤治療手段，而且還會通過休眠產生耐藥性，并且可以突變、重塑轉變為增殖狀態的腫瘤上皮細胞，從而導致腫瘤快速生長和復發。這樣的干細胞被稱作“靜默殺手”。

◎本報記者 陳 曦 通訊員 吳軍輝

2月18日，記者從南開大學獲悉，來自南開大學、南方醫科大學、天津醫科大學和美國耶魯大學的研究人員在國際權威學術期刊《先進科學》(Advanced Science)最新一期上發表了一項研究成果。他們利用同一單細胞轉錄組測序合并分析端粒長度技術，發現了結直腸腫瘤干細胞所處的不同狀態和分子特征。

他們發現，某些處于靜息狀態的干細胞不但會躲過阻止細胞增殖、誘導細胞凋亡的腫瘤治療手段，而且還會通過休眠產生耐藥性，并且可以突變、重塑轉變為增殖狀態的腫瘤上皮細胞，從而導致腫瘤快速生長和復發。這樣的干細胞被稱作“靜默殺手”。這一發現，改變了以往對于腫瘤干細胞的傳統認知，為腫瘤治療特別是抑制腫瘤復發提供了新思路。

腫瘤轉移和復發的始作俑者

結直腸癌是第三大最常見惡性腫瘤的疾病，其死亡率也排全球第三，并且呈現發病年輕化趨勢，研究表明腫瘤轉移和復發是大多數結直腸癌終末期患者死亡的主要原因。進一步研究表明，腫瘤干細胞是導致結直腸癌患者治療后復發的潛在元兇。

然而，腫瘤干細胞具有哪些真實特征，其在腫瘤中所占比例，如何致病，為什么會產生耐藥性，其耐藥機制是什么等一系列關鍵問題仍不夠清楚。破除以往將腫瘤作為混合整體來研究的思路局限，更加清晰、深入、精準地認識原位腫瘤干細胞，成為破解難題的關鍵。

為此，研究人員利用整合單細胞技術對病人原代結直腸癌細胞進行了深入分析。結果發現，真正具有強干性的腫瘤干細胞所占比例極其稀少。令人驚訝的是，這些腫瘤干細胞通常處于靜息狀態，端粒酶活性低，由于不增殖，因而能夠維持相對較短的端粒長度。研究結果表明，這些“靜默”的腫瘤干細胞可以重塑為增殖活性高、端粒較長、端粒酶等端粒維持相關的基因被激活的腫瘤上皮細胞。

新發現將優化腫瘤治療策略

端粒是存在于真核生物染色體末端并維持基因組穩定的帽子樣結構，大部分體細胞的端粒長度由于沒有端粒酶的維持會隨著細胞分裂而不斷縮短，并最終走向衰老。但是，已知有超過90%的腫瘤細胞卻可以依靠端粒酶來維持端粒使其達到永生化的狀態。因此，抑制端粒酶活性成為治療腫瘤的一種可能路徑。

“目前一般認為，腫瘤干細胞端粒長、端粒酶活性高。但我們的這項研究工作發現，事實上，腫瘤干細胞存在著不同的狀態。”論文通訊作者之一、南開大學生命科學學院、南開大學人民醫院轉化醫學研究院、藥物化學生物學國家重點實驗室劉林教授說。

“我們還發現，腫瘤上皮細胞與靜息狀態的腫瘤干細胞具有共同的表面分子標志物，因而以前也被認為是腫瘤起始細胞或腫瘤干細胞的群體有可能是腫瘤上皮細胞。”劉林說，隨后針對整個腫瘤組織和癌旁組織的更高通量單細胞分析結果也印證了上述發現。

這些研究結果表明，腫瘤的復發和轉移與靜息態的腫瘤干細胞聯系緊密。傳統的腫瘤治療雖然可以很好的殺傷處于增殖狀態的腫瘤細胞，但靜息態的腫瘤干細胞有可能產生耐藥性。同樣，端粒酶抑制藥物也只能對增殖中的端粒酶陽性的腫瘤細胞起作用，而不能對端粒短、端粒酶活性低，其處于靜息狀態的腫瘤干細胞起到靶向的效果。

這些發現將為優化腫瘤治療策略，聯合靶向腫瘤干細胞并緩解腫瘤耐藥作用提供有益參考。