據(jù)《科學(xué)》雜志13日在線發(fā)布的一篇最新論文，來(lái)自瑞士蘇黎世理工大學(xué)、伯爾尼大學(xué)、洛桑大學(xué)和來(lái)自愛(ài)爾蘭的科克大學(xué)組成的一支研究團(tuán)隊(duì)找到了包括新冠病毒在內(nèi)的冠狀病毒的“致命弱點(diǎn)”。研究首次成功揭示了病毒基因組和核糖體在“移碼”過(guò)程中的相互作用，發(fā)現(xiàn)病毒對(duì)核糖體“移碼”過(guò)程存在“精細(xì)控制”，這有望促進(jìn)通過(guò)干擾“移碼”過(guò)程而抑制病毒復(fù)制的藥物的開(kāi)發(fā)。
病毒需要感染細(xì)胞才能復(fù)制自己，然后再感染其他細(xì)胞，進(jìn)一步傳染給其他個(gè)體。病毒生命周期中的一個(gè)重要步驟是使用細(xì)胞自身的核糖體來(lái)合成其所需的蛋白質(zhì)。按照這樣的“計(jì)劃”，核糖體會(huì)根據(jù)病毒RNA基因組中的指令合成新的病毒蛋白質(zhì)。
對(duì)于健康的沒(méi)有感染病毒的細(xì)胞，核糖體“按部就班”地沿著RNA移動(dòng)，一次讀取三個(gè)RNA字母。該三個(gè)字母的代碼定義了附著在生長(zhǎng)蛋白質(zhì)上的相應(yīng)氨基酸。有時(shí)，核糖體不遵循常規(guī)讀取三個(gè)字母的步驟，而是會(huì)漏掉一兩個(gè)RNA字母。核糖體發(fā)生的這種錯(cuò)位被稱(chēng)為“移碼”，這會(huì)導(dǎo)致核糖體錯(cuò)誤讀取遺傳密碼。
在健康細(xì)胞中發(fā)生“移碼”會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞蛋白功能失調(diào)。然而，某些病毒，如冠狀病毒和HIV，依賴(lài)“移碼”調(diào)節(jié)病毒蛋白的水平。例如，新冠病毒嚴(yán)重依賴(lài)其RNA折疊引起的“移碼”來(lái)合成蛋白。
因此，由于“移碼”對(duì)于病毒是必不可少的，任何通過(guò)靶向RNA折疊來(lái)抑制“移碼”的化合物都可能作為一種治療感染的藥物。然而，迄今還沒(méi)有關(guān)于病毒RNA如何與核糖體相互作用來(lái)促進(jìn)“移碼”的信息。
通過(guò)復(fù)雜的生化實(shí)驗(yàn)，研究人員設(shè)法在新冠病毒RNA基因組“移碼”位點(diǎn)捕獲了核糖體。然后，通過(guò)冷凍電鏡研究發(fā)現(xiàn)，病毒RNA會(huì)形成一個(gè)假結(jié)結(jié)構(gòu)，停留在核糖體mRNA通道的入口處，在mRNA中產(chǎn)生張力并促進(jìn)“移碼”發(fā)生，而新生的病毒多蛋白與核糖體通道形成明顯的相互作用。也就是說(shuō)，假結(jié)與核糖體之間的相互作用引起了“移碼”的發(fā)生。
以前有研究報(bào)道，氟喹諾酮類(lèi)化合物能抑制新冠病毒和其他冠狀病毒的“移碼”效率。此次研究表明，一種叫做merafloxacin的分子是更好抑制“移碼”過(guò)程的化合物。它可將新冠病毒的滴度降低3—4個(gè)數(shù)量級(jí)，且對(duì)細(xì)胞沒(méi)有毒性。（張佳欣）
