新發現或令T細胞成“賽博坦戰士”

◎本報記者 張佳星

T細胞是免疫系統的“戰士”，負責殺傷腫瘤細胞，但它也會累。T細胞耗竭會使其喪失能力。

有沒有可能讓T細胞成為不知疲倦的“賽博坦戰士”？

1月11日，《自然·免疫》雜志刊發中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波團隊的最新研究成果，他們發現，曾被認為是為T細胞增殖、生長提供關鍵信號的細胞因子白介素2（IL-2），如果出現的時機不對，竟也能讓T細胞感覺疲勞。進一步的動物實驗表明，如果適時“出手”阻斷白介素2的大量產生，將有望使免疫T細胞成為“賽博坦戰士”。

從腫瘤微環境入手，發現反常

當一個人覺得好累，胳膊酸痛抬不起來，那是乳酸在肌肉中積聚。

當T細胞喊“累”，在腫瘤組織中耗竭，放任癌細胞，那又是什么原因導致的呢？

尋找關鍵因素，從腫瘤微環境入手。

然而，腫瘤微環境的信號中，沒有伴隨T細胞耗竭出現新的因子，也就是說，相當于沒有明顯的“乳酸聚集”。

“最開始我們試了很多因子，包括人們熟知的細胞因子。”論文作者對科技日報記者表示，在研究初期他們也是百思不得其解，T細胞在腫瘤微環境中收到的細胞因子信號差不多，卻會給出不同反應。

是什么讓T細胞有了“累”的感覺？

換了一種思路，研究團隊從效果入手分析了癌癥晚期組織中量最大的細胞因子。

“人們的印象中，白介素2一出現就和生長、增殖相關，給人正能量的感覺。”論文作者說，但它卻一反常態地在晚期出現的特別多，其他細胞因子則相對只有少量。

這種反常給了研究團隊啟發，在隨后的細胞試驗中，他們證實了自己的猜測：白介素2反常的高表達確實讓T細胞表現了“耗竭”的狀態。

在人類的腫瘤組織中，團隊也證實了這一點，晚期腫瘤患者的腫瘤標本表達了高量的白介素2。

順藤摸瓜，探尋機理

高量表達的白介素2是誰產生的呢？

“我們發現，早期和晚期的白介素2，來源不是同一類T細胞。”論文作者說，成也蕭何敗也蕭何，但“蕭何”源頭不同。

早期的細胞因子屬于“自產自銷”型，CD8 T細胞（一種免疫細胞類型）自己釋放因子自己用，后期則是“別人產、自己銷”——黃波團隊發現，腫瘤部位導致T細胞耗竭的IL-2主要來源于CD4 T細胞。這種T細胞在腫瘤的中晚期才進入腫瘤內部，它參與耗竭機制，再次顯示機體免疫系統的復雜與陰陽兩面性。

當“別人產”的大量的白介素2“排山倒海”而來，沒有一個平衡的抑制機制，因此開啟了T細胞內部的另一條通路。

白介素2誘導CD8 T細胞大量合成色氨酸羥化酶1，此酶催化色氨酸生成羥色氨酸，羥色氨酸結合芳香烴碳氫化合物受體（AhR），促進其入核，直接上調免疫抑制性受體的表達，從而誘導T細胞耗竭。

適時阻斷，為T細胞“戰士”持續注入動力

“我們在腫瘤小鼠中進行了活體試驗，通過加入阻斷白介素2的小分子物質，可以發現，對于早期小鼠，如果阻斷白介素2，腫瘤是會變大的；而如果是晚期小鼠，做同樣的操作，腫瘤會變小。”論文作者說。

在人類的腫瘤組織中，團隊進行了細胞因子來源的探究，通過流式分析，分離出不同的T細胞類型，發現人類晚期腫瘤中CD4 T細胞“接手”了白介素2釋放的重要工作。

免疫治療取得了很多成功的案例，但是“復發”成為困擾的關鍵問題之一。

“這主要是因為人們引入的T細胞‘戰士’在后期進入了耗竭狀態。”論文作者說，“而我們的工作就是為T細胞持續注入動力。”

團隊解析T細胞衰竭的通路中，有一個關鍵的芳香烴碳氫化合物受體，此類受體的競爭性阻斷，將有望促成T細胞持續分泌功能性的殺傷因子，這將成為一個可能的治療靶點，助力T細胞恢復先前殺腫瘤細胞的能力，是提升臨床腫瘤免疫治療的一個關鍵點。

據介紹，該工作獲得國家自然科學基金基礎科學項目和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程的資助。