腫瘤治療你需要了解的那些事：專家詳解超說明書用藥

日前，北京大學腫瘤醫(yī)院醫(yī)保處處長、胃腸腫瘤中心外科醫(yī)生冷家驊在中國醫(yī)療保險協(xié)會舉辦的媒體溝通會上表示，藥品說明書是具有法律效力的，醫(yī)生應該按照藥品說明書來開藥，但是超藥品說明書用藥現(xiàn)象，在實際臨床工作中并不罕見，也不能說是錯誤的行為。

近期，輿論聚焦腫瘤治療中的過度治療問題也涉及了超說明書用藥這一范疇。根據(jù)《職業(yè)醫(yī)師法》《藥品管理法》等有關(guān)法律、法規(guī)制定的《處方管理辦法》明確規(guī)定，醫(yī)師應當根據(jù)醫(yī)療、預防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說明書中的藥品適應證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等開具處方。

為什么法律明確規(guī)定醫(yī)生應按藥品說明書開藥，但是在臨床中卻存在超說明書用藥呢？為此，中青報·中青網(wǎng)記者采訪了業(yè)內(nèi)多位專家，對超說明書用藥存在的合理性、可能出現(xiàn)的問題以及相關(guān)監(jiān)管方法進行了初步探討。

超說明書用藥為何無法避免

2015年4月的《藥物不良反應》雜志上，發(fā)表了由中國藥理學會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會藥品風險管理學組制定的《超說明書用藥專家共識》（以下簡稱《專家共識》），其中指出，超說明書用藥是指藥品使用的適應證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法。

至于超說明書用藥存在的原因，冷家驊表示，具有法律效力的藥品說明書修訂起來和法律的修訂一樣，需要一定的周期，有時難以與臨床用藥同步進展，特別是難以與一些新的適應證同步發(fā)展。例如抗擊新冠肺炎疫情期間，在當時還沒有病毒的適應證用藥情況下，初步的臨床證據(jù)發(fā)現(xiàn)有一些傳統(tǒng)的老藥對新冠病毒可能有效，臨床就可以使用，“這就是所謂的超說明書用藥”的一種情形。

浙江省人民醫(yī)院胃腸外科名譽主任、主任醫(yī)師，中國首屆國家結(jié)直腸腫瘤質(zhì)控專家委員會委員邵欽樹在接受中青報·中青網(wǎng)記者采訪時坦言，腫瘤治療中“絕對不超說明書用藥是不現(xiàn)實的”。

關(guān)于腫瘤治療中的超說明書用藥，邵欽樹表示，目前，醫(yī)學界對腫瘤的發(fā)病機制并不明確，只知道是由生活方式、遺傳、環(huán)境等多因素共同導致，但具體哪項因素是主導因素并不清楚。這導致了治療腫瘤的藥物常常會無法滿足臨床治療，邵欽樹說：“所以在治療腫瘤時，目前沒有藥可以100%的有效，化療也只對30%～60%的患者有效。”

一種情況是，當已有藥物無法滿足臨床實際需求時，有些醫(yī)生便會嘗試超說明書用藥。

北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系教授、北京大學醫(yī)藥管理國際研究中心主任史錄文表示，其實醫(yī)生也很無奈，人類真正能夠治愈的疾病并不多，超不過已有疾病的10%，“醫(yī)生面對的是一個復雜的人，不是一個單獨的器官，也不是一件特殊的物件，他們也想盡一切手段幫病人解除病痛，所以才會有了一些醫(yī)生的超說明書用藥。”

此外，邵欽樹還介紹，大多數(shù)藥品上市后會進行進一步的優(yōu)化探索研究，這致使臨床實踐和藥品說明書脫節(jié)，而新探索研究出的適應證的批準需要符合注冊要求的臨床試驗，這項臨床試驗的成本較高，企業(yè)往往缺乏動力去申請。

還有一種情況是，有的藥品說明書不完整或不明確，甚至不同企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品的說明書不一樣，也是導致超說明書用藥發(fā)生的客觀現(xiàn)實。邵欽樹說，有些國外研制的藥品在進入中國市場時，企業(yè)出于實際考慮，往往只向國家藥監(jiān)局申報部分適應證，而沒有申報的適應證就限制了臨床的使用范圍。

超說明書用藥普遍存在

邵欽樹向中青報·中青網(wǎng)記者舉例介紹了他在治療腫瘤病人過程中的超說明書用藥情況：比如胰腺癌的治療中常用的一個藥物白蛋白紫杉醇，效果很好。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡所制定的腫瘤治療指南和中國臨床腫瘤協(xié)會制定的治療指南均推薦白蛋白紫杉醇治療胰腺癌，“證據(jù)級別也是非常高的”。但是紫杉醇說明書標注的適應證范圍是僅用于乳腺癌治療。

此外，邵欽樹說，在做完肝癌、胰腺癌等上腹部大手術(shù)后，患者常常會不明原因出現(xiàn)胃癱（胃部停止蠕動——記者注），少則一周多則三個月不能進食，迄今為止，尚無有效處理辦法，臨床中多采用禁食、胃腸減壓、針灸、胃鏡刺激等對癥治療措施，“針對這種情況，我們臨床利用紅霉素容易對胃部強刺激引起嘔吐的副作用，給予患者靜滴，十余年來收到明顯效果。得到同行的高度認可和廣泛推廣，但這種治療確實還是超說明書用藥”。

《專家共識》中明確指出，臨床藥物治療中，超說明書用藥普遍存在。《專家共識》中引用了一組數(shù)據(jù)：在美國，有21%的已批準藥物存在超說明書用藥的情況；此種情況在成人用藥中占7.5%～40%，在兒科用藥中占50%～90%。在2012年6月召開的第二屆合理用藥大會上，原國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心高級評審員陳曉媛也在報告中援引了這組數(shù)據(jù)。

為什么兒科的超說明書用藥如此普遍？

史錄文向中青報·中青網(wǎng)記者解釋說，兒童的藥品比較少，因為兒童用藥的臨床試驗比較難做，因此可以審批通過的兒童用藥不多。

此外，老年患者中的超說明書用藥現(xiàn)象也比較多，因為老年患者常常有多器官發(fā)病，發(fā)病機制更為復雜，有時候為了搶救病人也會發(fā)生超說明書用藥。與此同時，罕見病患者的治療也會遇到超說明書用藥。史錄文說，能準確被診斷的罕見病患者不足10%，有藥可用的就更少，“但是這些病人也不能不管，也得給予治療。”超說明書用藥就在所難免。

專家呼吁盡快制定超說明書用藥指南

邵欽樹告訴記者，除了上述情況，還有一些藥企出于商業(yè)目的，會有意誘導醫(yī)院和醫(yī)生超說明書用藥，“對這類行為需要嚴格管理。”這也是超說明書用藥備受爭議的原因之一。

目前，世界上僅有美國、日本、荷蘭、新西蘭等為數(shù)不多的幾個國家從法律層面允許超說明書用藥，包括中國在內(nèi)的大部分國家的超說明書用藥還沒有明確的法律規(guī)范。邵欽樹告訴記者，《專家共識》是我國第一部由專業(yè)組織發(fā)布的超說明書用藥的使用規(guī)范。

《專家共識》對超說明書用藥從5個方面進行了約束：一、超藥品說明書用藥的目的只能是為了患者利益；二、超藥品說明書用藥應權(quán)衡利弊，保障患者利益最大化；三、超藥品說明書用藥應有合理的醫(yī)學證據(jù)支持；四、超藥品說明書用藥須經(jīng)醫(yī)院相關(guān)部門批準并備案；五、超藥品說明書用藥須保護患者知情權(quán)并尊重其自主決定權(quán)。

記者了解到，通常，三甲醫(yī)院都有專門針對超說明書用藥的監(jiān)管流程。

邵欽樹向記者介紹了浙江省人民醫(yī)院對超說明書用藥的專門管理流程：醫(yī)院的藥事部和醫(yī)務部起草了超說明書用藥管理制度，臨床科室填寫超說明書用藥申請表，并附有詢證醫(yī)學證據(jù)，同時邀請藥事部的臨床藥師來評估證據(jù)的級別，然后提交藥事委員會討論。討論通過后需要在醫(yī)院備案，在臨床實際使用時，還要和患者簽署書面的知情同意書。如果因患者的病情需要臨時使用未經(jīng)審批的超說明書用藥，那么主治醫(yī)師需要請臨床藥師及上級醫(yī)師會診，再根據(jù)會診后的統(tǒng)一意見具體實施。

在臨床實踐中，疑難雜癥治療中的超說明書用藥更為常見，基層醫(yī)院面對疑難雜癥的解決方案可能有限，史錄文建議，把這些疑難雜癥患者轉(zhuǎn)診到上級醫(yī)院，由上級醫(yī)院來處理，“大型三甲醫(yī)院的技術(shù)力量充足，可以規(guī)范超說明書用藥。此外，如果發(fā)生意外，也有能力進行搶救。”也就是說，應盡量把超說明書用藥限制在技術(shù)力量充足的高級別醫(yī)院內(nèi)。

史錄文補充說，要想實現(xiàn)這個方案需要比較完善的轉(zhuǎn)診流程以及醫(yī)療體系建設，而這還需要龐大而系統(tǒng)的工作去完成。

國家雖然沒有在法律層面規(guī)范超說明書用藥，但史錄文認為，在技術(shù)層面有可操作空間。

作為一名臨床醫(yī)生，邵欽樹表示，為了保障患者的用藥安全，同時規(guī)避醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)務人員的職業(yè)風險，希望職能部門作為管理主體，組織相關(guān)行業(yè)協(xié)會和學術(shù)機構(gòu)，為超說明書用藥提供可靠的詢證醫(yī)學依據(jù)，制定超說明書用藥指南，盡快出臺政府層面的管理原則或者規(guī)范性文件。

“而除了超說明書用藥，其他診療行為也會存在非常規(guī)性的探索。”史錄文說，基于一些臨床經(jīng)驗達成的專家共識，面對差異化個體還是會遇到問題。醫(yī)學是一門實踐性很強的學科，也正是在這些非常規(guī)的探索中，醫(yī)學取得了進步。

中青報·中青網(wǎng)記者 劉昶榮 來源：中國青年報