為什么人到了四五十歲以后肺泡的再生能力普遍下降？肺泡干細胞分化是怎么調控的？北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院湯楠團隊經過7年持續攻關，成功揭示衰老導致肺泡再生障礙的原因，發現了調控肺泡干細胞分化的新機制。近日，相關論文在《細胞—干細胞》雜志在線發表。
“肺的氣體交換功能主要由中空的肺泡完成，在肺受到損傷后能否再生新的肺泡，與肺功能息息相關。”據論文第一作者王諍博士介紹，肺泡的氣體交換功能依賴于完整的肺泡壁結構，肺泡壁主要由兩種單層上皮細胞組成：負責氣體交換的一型細胞和能分化成一型細胞的二型細胞——也就是肺泡干細胞。肺部發生疾病時，一型細胞常常受損，導致肺泡壁結構被破壞，從而影響肺的呼吸功能。“在肺部損傷后，肺泡干細胞能否順利分化成一型細胞，對于重建新的肺泡壁結構、恢復肺功能非常關鍵。”王諍說。
此前的研究表明，多種急性和慢性肺部疾病均與衰老相關。特別是特發性肺纖維化等老年患者，肺泡干細胞常常表現異常，肺泡無法再生，加重病情。因此，了解衰老如何影響肺泡干細胞的再生能力，對研究肺疾病的發病機制和開發有效的治療方案至關重要。
為研究這些問題，湯楠團隊首先建立了能夠與人類肺組織變化較好對應的小鼠動物模型。經過對比分析發現，小鼠月齡12個月對應著人類40至50歲，超過12個月的小鼠的肺泡干細胞的分化能力發生顯著降低，而40至50歲也正是人類肺功能逐步降低、肺相關疾病發生率顯著升高的時期。
利用該動物模型，研究人員發現AMPK（單磷酸腺苷活化蛋白激酶）信號通路的激活是肺泡干細胞分化的必要條件。但在年老小鼠的肺泡再生過程中，肺泡干細胞中的AMPK信號通路無法被激活，從而影響了肺泡干細胞的分化，不能進行肺泡的再生。
AMPK信號通路是如何影響肺泡干細胞分化的？湯楠團隊發現，肺泡干細胞的分化是一個高度消耗能量的過程。在肺泡再生過程中，肺泡干細胞需要產生大量的能量以支持其進行分化，實現肺泡再生。肺泡干細胞內的能量主要是來自AMPK信號通路調控的糖酵解（糖進入體內分解代謝產生能量的主要途徑之一）。在年老的小鼠中，由于肺泡干細胞無法激活糖酵解產生足夠的能量，導致肺泡干細胞的分化能力顯著下降，從而引發肺泡再生障礙。值得一提的是，研究發現，應用小分子化合物激活細胞的AMPK，能夠顯著促進肺泡干細胞的能量代謝、修復肺泡再生功能。
進一步的研究發現，AMPK促進糖酵解產生能量是通過激活一種控制糖分解代謝的關鍵酶——PFKFB2來實現的。在年老小鼠的肺損傷修復過程中，研究人員觀察到，肺泡干細胞內PFKFB2無法被激活，導致細胞的糖酵解代謝能力和分化能力都發生了顯著降低。如果利用轉基因方法在年老小鼠的肺泡干細胞中激活PFKFB2，則能夠顯著促進年老小鼠的肺泡再生。
在中日友好醫院專家的幫助下，湯楠團隊又研究分析了一些患者的肺組織，實驗結果同樣支持上述發現。這表明，AMPK激活PFKFB2對人的肺泡干細胞分化同樣具有重要作用。
“肺泡干細胞的功能紊亂與多種肺疾病的發生密切相關，促進肺泡再生對于肺泡疾病和肺纖維化的治療具有重要意義。”湯楠表示，今后將在相關基礎研究和肺部疾病治療上繼續努力，力爭取得更多新發現、新突破。
（普慧琳參與采寫）
《 人民日報 》（ 2023年09月04日 19 版）
