細胞核內這片被忽視區域 或隱藏著保持年輕的“密碼”

有“鐵絲網”覆蓋、隱蔽在核膜下方、“垃圾”基因打包運進來……細胞核里的“垃圾區”同人類世界的垃圾區有著相似的特點：封鎖、隱蔽、垃圾打包、人跡罕至。

3月28日，《自然》子刊在線發表的一篇論文聚焦了一系列發生在“垃圾區”的“垃圾破壞”案件。研究表明，“破壞垃圾”竟能直接誘發衰老，導致老年癡呆、動脈粥樣硬化等疑難雜癥。

這些“垃圾”序列是誰破壞的？又是如何破壞的呢？3月29日，論文通訊作者之一、中國科學院動物研究所研究員曲靜給記者展示了一張“犯罪示意”的對比圖。左側年輕細胞的“小黃餅”都規規矩矩，而右側老年細胞的“小黃餅”進入細胞核內的垃圾區吃“豆子”。

“‘豆子’代表穩定異染色質的蛋白，就像打包垃圾用的‘繩子’。”曲靜解釋，“豆子”被載脂蛋白E(APOE)吃掉之后，垃圾基因被釋放激活，本不應表達的基因組序列異常高表達，驅動人干細胞加快衰老，誘發多種疾病。

不是簡單的“貨車司機”

載脂蛋白E是什么？什么情況下才會潛入“垃圾區”搞破壞呢？不少人可能在自己的體檢報告中見過它，它能“裝載”脂質分子的蛋白，本職工作應該是在細胞外或者細胞質內負責運輸工作的“貨車司機”。

“這是首次發現和證實在血液中常見的載脂蛋白E能穿越回細胞核里，而且影響基因的表達。”曲靜告訴科技日報記者，此前的研究工作大多關注它在細胞外、細胞質(細胞核外)的工作，很少提及它在細胞核內發揮作用。

由于載脂蛋白E的指標異常經常和老年癡呆、血管硬化、壽命長短等現象聯系在一起，人們慢慢注意到它不是簡單的“貨車司機”。

“該蛋白在人類健康調控中的重要作用很早就引發關注，一直以來被認為是阿爾茨海默病等衰老相關退行疾病的關鍵易感基因。”曲靜說，但此前一直未找到它與衰老之間的直接聯系。

此次聯合研究團隊通過在人干細胞中過量表達載脂蛋白E發現其加速了衰老，而通過基因編輯的手段敲除載脂蛋白E基因又可以延緩人干細胞衰老。

“嫌疑人”鎖定了，“罪案現場”究竟在哪里，又是如何“作案”呢？

并非毫無用處的基因“垃圾場”

“細胞核膜的形態改變以及異染色質的丟失一直是人類細胞衰老的重要特征之一。”論文通訊作者之一、中國科學院動物研究所研究員宋默識解釋，衰老干細胞在細胞核膜的異常，讓聯合研究團隊將“偵查”范圍鎖定在細胞核膜附近。

“我們發現，核膜下聚集的載脂蛋白E是促進人干細胞衰老的罪魁禍首。”宋默識說，通過分析載脂蛋白E與內層核膜蛋白的關系，團隊發現它們連同異染色質上的某些蛋白在一起可以形成蛋白復合物。

復合物形成后加速了核纖層及異染色質蛋白被溶酶體的降解，就像圖片中展示的“吃掉豆子”，隨后致密染色質“松綁”成為松散染色質，里面的DNA活躍起來，很多“垃圾”基因被轉錄翻譯，接著干細胞開始衰老。

核纖層附近一直被認為是毫無用處的基因“垃圾場”，沒想到一旦被破壞卻影響廣泛，甚至導致細胞走向“窮途末路”。

“衰老的表型并不一定是‘減法’，比如什么功能喪失了，哪些因子失活了。”宋默識表示，這次衰老新機制的探尋做的是“加法”，一些不應表達的基因被激活了，也造成了無法逆轉的衰老。

思路的轉變將大大加速人類對于衰老等現象的理解。中國科學技術大學的劉強教授認為，這些新發現為理解人類衰老、壽命調控、神經退行性疾病的致病機制提供了重要的線索和思路。同濟大學附屬第一婦嬰保健院教授毛志勇也認為：該工作為重復元件過度激活誘導細胞及機體衰老提供了新證據，提示了新思路。

據介紹，該項研究由中國科學院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組、宋默識研究組和中國科學院北京基因組研究所張維綺研究組合作完成，獲得科技部、國家自然科學基金委、中國科學院及北京市等項目的資助。