結直腸癌是全世界最常見的癌癥類型之一。結直腸癌的早期發現與診斷，對提高患者生存率至關重要。然而，傳統的結腸鏡檢查方法因其侵入性和高昂成本，難以在大規模篩查中廣泛應用。
昆明醫科大學第一附屬醫院孫楊教授、繆應雷副院長團隊，日前攜手香港中文大學于君教授、南京醫科大學沈洪兵院士團隊及上海百趣代謝組學技術研究中心杜杰研究員團隊，揭示了腺瘤發生到結直腸癌發展過程中，關鍵代謝物及早期診斷生物標記物的作用機制，為結直腸癌防治提供了全新視角。相關研究成果發表于國際學術期刊《癌細胞》。
大規模篩查急需無創便捷診療手段
“從結腸、直腸上長出腺瘤到發展為結直腸癌是長期且復雜的過程。”孫楊介紹，作為良性腫瘤，腺瘤的發展過程可能非常緩慢，需要經過數年才能顯現癥狀。這個過程中，腺瘤細胞會發生異型增生，逐漸導致細胞形態和功能異常，進一步發展為結直腸癌。而結直腸癌的病程涉及遺傳、環境、微生物及代謝等，發病機制復雜。
鑒于結直腸癌病程的長期性和復雜性，其早期發現尤為重要。當前，臨床上通常使用結腸鏡檢查來診斷結直腸癌。這種檢查方法雖然準確率高，但成本高、侵入性強，不利于應用于大規模篩查。因此，尋找無創、便捷、高效的早期診斷方法是結直腸癌研究領域的熱點。
對此，研究團隊經過多年探索，將目光投向了代謝組學。近年來，代謝組學在疾病診斷、預后評估及藥物研發等領域展現出巨大潛力。
“基于代謝組學技術，我們收集分析了大規模隊列樣本，試圖摸清結直腸癌發展過程中細菌代謝物的變化規律和功能意義。”孫楊說。
在樣本收集與分組環節，研究團隊設計了包含4個獨立隊列的樣本收集方案，共收集來自1251名參與者的血漿和糞便樣本，其中包括422例結直腸癌患者、399例結直腸腺瘤患者以及430名健康對照者。“這些樣本涵蓋疾病的不同階段，確保了結果的廣泛適用性和可靠性。”繆應雷說。
研究代謝物作用機制創建診斷模型
“我們利用代謝物指紋分析、代謝輪廓分析等方法進行研究，整合了血漿和糞便的代謝組學數據，并從多個獨立中心收集了包含健康人群、結直腸腺瘤患者和結直腸癌患者的血漿和糞便樣本。”繆應雷介紹，研究團隊捕捉到油酸和別膽酸這兩種關鍵代謝物的蹤跡，并發現在結直腸癌病程進展中，它們似乎分別扮演“一邪一正”的角色。
“我們發現在結直腸癌發展過程中，油酸會出現顯著富集，別膽酸則呈現消耗趨勢。”孫楊說。為進一步驗證這些代謝物的功能意義，研究團隊在結直腸癌細胞系、患者來源的類器官以及小鼠模型中進行了深入的功能實驗，進一步闡釋了關鍵代謝物的功能。
繆應雷說，結果表明，油酸通過與特定的受體結合，激活相關信號通路，可促進腫瘤生長；而別膽酸則通過與另一受體結合，導致對應的信號通路失活，抑制腫瘤生長。這一發現不僅揭示了代謝物在結直腸癌進展中的具體作用機制，也為后續的早期診斷標志物研發提供了重要靶點。
此外，研究團隊利用LASSO算法、隨機森林和邏輯回歸等多種機器學習算法，構建了包含17個血漿代謝物的診斷模型。通過該模型，研究團隊發現在區分結直腸癌患者與健康受試者方面，血漿代謝物可以作為有效的生物標志物用于結直腸癌的早期診斷。此外，通過三方獨立驗證隊列確認，團隊構建的診斷模型具有成本低、操作簡便、患者接受度高等優點，能為結直腸癌的無創、便捷、高效早期診斷提供有力支持。
“這些研究不僅刷新了人們對結直腸癌代謝機制的認識，也為結直腸癌的預防、早期診斷和治療提供了創新策略。”于君說，將來人們進行結直腸癌篩查時有望不使用結腸鏡，只需采集一管血樣，即可作出準確的初篩。
“針對油酸等促癌代謝物的干預措施，或將有助于抑制結直腸癌的發生和發展；而別膽酸等抗腫瘤代謝物的進一步研究和開發，則可為結直腸癌的治療提供新的候選藥物。”文章共同第一作者、香港中文大學深圳研究院教授張翔解釋，這些代謝物作用機制的揭示為結直腸癌的預防和治療提供了新靶點，不但為疾病的早期發現和治療贏得寶貴時間，還有望顯著降低結直腸癌的發病率和死亡率。
