近30多年，隨著基因編輯等技術的興起，異種器官移植臨床前研究取得巨大進展，通過基因改造技術基本克服了異種器官移植面臨的超急性排斥和凝血紊亂等問題。
——潘登科 中華醫(yī)學會器官移植學分會異種移植學組副組長、四川省人民醫(yī)院器官移植研究所副所長
◎本報記者 吳純新 羅朝淑
通訊員 王瀟瀟
當?shù)貢r間1月20日，《美國移植雜志》刊發(fā)阿拉巴馬州立大學研究人員的論文，披露他們在去年9月成功完成了將一對經(jīng)過基因編輯的豬腎臟移植給一名腦死亡患者的試驗。這也是目前已經(jīng)公開的第二個豬腎異體移植案例。
而在美國當?shù)貢r間1月7日，馬里蘭大學醫(yī)學院外科團隊成功將一顆基因修飾豬的心臟移植到一名57歲男性心衰患者體內(nèi)。這是全球首例轉(zhuǎn)基因豬心移植到人體的手術。
1月15日，據(jù)馬里蘭大學人工器官實驗室主任吳忠俊教授透露，該患者目前已脫離體外膜肺氧合(人工肺)的支持，開始下地走路。
異種器官移植曾歷經(jīng)多次嘗試
中華醫(yī)學會器官移植學分會異種移植學組副組長、四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院器官移植研究所副所長潘登科介紹，人類很早之前就已開始嘗試異種器官移植，20世紀80年代，美國醫(yī)生就為一名不幸罹患先天性心臟病的嬰兒移植了一顆狒狒的心臟，但后來因急性免疫排斥，患兒生命只維持了不到一個月。
但本次心衰患者接受的豬心臟經(jīng)過了基因改造，科研人員對提供心臟的豬進行了10處基因編輯，敲除了3個導致免疫排斥反應的相關基因和1個與豬心臟組織過度生長相關的基因，同時插入了6個人類免疫、凝血、炎癥調(diào)節(jié)相關基因。此外，還使用了一種新開發(fā)的免疫抑制劑——抗CD40抗體藥物，以防止異種移植的排異反應?；颊咭浦埠鬀]有出現(xiàn)超急性的免疫排斥，術后狀態(tài)良好。
在進行基因編輯豬心臟移植手術之前，科學家已經(jīng)完成了基因編輯器官移植到猴子身上的安全性和有效性的關鍵測試。
去年10月至12月，紐約大學朗格尼健康中心先后兩次將經(jīng)過基因編輯的豬腎臟移植給腦死亡病例的試驗均取得成功，未出現(xiàn)超急性排斥反應，54小時內(nèi)腎臟功能正常。
2019年10月，哈佛醫(yī)學院麻省總醫(yī)院團隊成功將基因工程改造的豬皮膚用于人類燒傷傷口的覆蓋。這是第一例由美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準的非人類器官移植臨床試驗，也是首次成功將基因編輯的動物組織直接移植到人類傷口的嘗試。
目前，豬器官移植受體最長存活時間為原位腎臟557天，原位心臟195天，異位心臟945天。
目前只走出了“萬里長征第一步”
潘登科認為，無論供體來源于豬、狒狒或是其他，進行異種器官移植必須攻克三大難題，即免疫排斥反應、凝血功能障礙和生物安全問題。
其中，免疫排斥反應包括超急性、急性和細胞性免疫排斥反應，是異種器官移植面臨的最主要難題。潘登科說，近30多年，隨著基因編輯等技術的興起，異種器官移植臨床前研究取得巨大進展，通過基因改造技術基本克服了異種器官移植面臨的超急性排斥和凝血紊亂等問題。加上免疫抑制劑的發(fā)展，極大地促進了異種器官移植的發(fā)展。
“生物安全問題主要指跨物種間交叉感染的風險。如疾病傳播、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染等，這也是異種器官移植必須解決的難題?！迸说强平榻B，豬攜帶有可能導致人類感染的病原體，包括彎曲桿菌、傷寒沙門氏菌、鼠疫桿菌等細菌，也包括圓環(huán)病毒、豬巨細胞病毒、豬逆轉(zhuǎn)錄病毒等病毒。
針對移植器官的生物安全性問題，目前可利用屏障環(huán)境，結(jié)合剖腹產(chǎn)手術對供體豬進行凈化。此外，還可以利用基因編輯技術去除豬內(nèi)源性病毒。
2017年，美國哈佛大學楊璐菡教授和她的團隊就通過內(nèi)源性基因編輯方法，利用基因剪刀技術完成了豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒相關酶基因的敲除，并成功克隆出無內(nèi)源性病毒的“豬2.0”。
“盡管異種器官移植研究取得了很大進展，但移植器官的功能兼容性卻成了尚待解決的問題，被移植的豬器官能否完全發(fā)揮原有人體器官維持荷爾蒙分泌、代謝平衡等功能仍有待檢驗?！睏铊摧毡硎?，解決供體豬的異種病毒傳播風險和免疫兼容性只是“萬里長征第一步”，目前還需要不停地摸索和改進異種移植器官在功能上的兼容性。
我國異種器官移植蓄勢待發(fā)
在異種器官移植領域，雖然頭部領跑企業(yè)主要為美國企業(yè)，但中國企業(yè)也在蓄勢待發(fā)。目前國內(nèi)進行異種器官移植研究的企業(yè)主要有賽諾生物和中科奧格等。
2005年8月9日國際在線報道，中國自主完成的第一頭克隆豬誕生了，潘登科就參與了這頭克隆豬的培育。2010年11月，中國農(nóng)業(yè)科學院北京畜牧獸醫(yī)研究所科研團隊成功培育出4頭適宜人體器官移植的基因改造豬。潘登科說，這4頭豬是我國首次消除超急性免疫排斥基因的器官移植豬。2018年，中國農(nóng)業(yè)科學院將10余年科研成果——基因修飾豬研發(fā)的核心技術及基因編輯豬種群，轉(zhuǎn)讓給中科奧格，將實驗室技術轉(zhuǎn)化為產(chǎn)業(yè)技術。
潘登科介紹，我國在將基因編輯豬器官移植到非人靈長類研究方面，采用人體臨床免疫抑制方案，深入開展了異種器官移植的免疫基礎研究。
目前異種器官移植主要是在沒有其他方法可用的情況下進行的試驗治療。隨著我國在該領域的快速發(fā)展，異種器官移植的審批、監(jiān)管和倫理制度等都亟待建立。
