日前，日本大阪大學研究團隊在全球首次使用人體來源的誘導多能干細胞（iPSC）定向分化的角膜上皮細胞片，修復角膜緣干細胞缺乏癥視力障礙患者的角膜，并計劃于今年啟動更大規模臨床試驗，以評估療效。相關研究近期發表在國際學術期刊《柳葉刀》上。
同期，北京大學教授鄧宏魁團隊在國際學術期刊《細胞》發表研究論文，首次報道利用化學重編程iPSC制備的胰島細胞移植，成功治愈1型糖尿病的臨床研究成果，表明iPSC技術臨床應用的安全性和功能性。
“近年來，iPSC的基礎研究和臨床研究發展迅速，在疾病的體外模型構建、藥物篩選、細胞治療等方面展現出巨大的應用潛力。”重慶醫科大學基礎醫學院教授、附屬兒童醫院iPSC研究中心負責人趙明明在接受科技日報記者采訪時說，iPSC技術研究將推動再生醫學實現新的飛躍。
“全能”細胞應用廣泛
胚胎干細胞（ESC）是一種全能干細胞，是再生醫療應用的最佳材料。然而，在獲取人類ESC時，嚴重傷害甚至殺死胚胎難以避免，因此人類ESC的獲取受到倫理和法律的雙重約束。
2006年，日本科學家山中伸彌借助4種重編程因子，成功將小鼠皮膚成纖維細胞轉換成類似ESC的多能性干細胞——iPSC，有效地規避了ESC面臨的倫理問題。他也因此獲得2012年諾貝爾生理學或醫學獎。2009年，中國科學家周琪等人利用iPSC克隆出存活并具有繁殖能力的小鼠，在國際上首次證實iPSC與ESC一樣具有全能性。
趙明明告訴記者，iPSC的全能性主要體現在兩大方向：一是iPSC來源于成體細胞，能保留原有成體細胞的遺傳信息，可作為構建疾病體外模型的細胞來源。二是iPSC具有高分化潛能，理論上可分化為人體所有特定細胞類型，免疫排斥反應較低，能為再生醫療提供理想的細胞來源。
北京大學人民醫院眼科副主任醫師、角膜病專業組組長李方烴介紹，大阪大學研究團隊和鄧宏魁團隊的最新研究成果就是iPSC在再生醫學領域的具體應用。兩個研究團隊將提取的人體體細胞重編程為iPSC，再分別轉分化為角膜上皮細胞植片和胰島細胞移植到患者體內，實現對角膜緣干細胞缺乏和糖尿病的治療。
此外，iPSC的易得性和遺傳穩定性，使其在體外疾病模型構建和藥物篩選方面同樣大放異彩。李方烴說，許多疾病的發病機制復雜，研究人員借助iPSC技術在體外培養特定細胞，能更直觀精確地了解疾病的病理機制，從而進行個體化藥物篩選和精準醫療策略開發。例如在神經領域，研究人員將來源于人類的iPSC誘導成運動神經元、多巴胺能神經元，分別建立了肌萎縮性側索硬化模型和帕金森病模型，開辟了相關疾病機制研究的新方向。
研究成果層出不窮
“自2006年iPSC誕生以來，科學界對它的研究日益深入，相關研究可謂百花齊放。”溫州醫科大學干細胞研究所研究員潘少輝說，中國、日本和美國是iPSC研究的主要力量，不論是在重編程機制研究，還是在神經譜系、血液系統等領域的細胞療法上，都取得諸多成果。
潘少輝介紹，作為iPSC研究的起源國，日本已有多項利用iPSC進行疾病治療的臨床研究。2014年，日本一研究團隊完成了世界首例針對老年黃斑變性疾病的iPSC治療，開創iPSC臨床研究先河；2018年，京都大學iPSC研究所使用患者來源的iPSC衍生的血小板，開展再生障礙貧血疾病治療的臨床研究；迄今為止，大阪大學研究團隊已完成多例iPSC心肌薄膜移植手術，為重度心功能不全治療提供豐富的臨床試驗依據。
記者了解到，我國相關領域的研究始于2012年左右。雖起步略晚，但發展較為迅速，許多團隊已開展一系列基礎研究和臨床應用研究。趙明明說，我國不少研究團隊從臨床需求出發，在iPSC誘導分化研究，以及將iPSC應用于糖尿病、慢性終末心力衰竭和罕見病治療的臨床研究方面取得豐碩成果。他舉例，鄧宏魁團隊率先研發化學重編程技術，即使用化學小分子制作iPSC，具有高度可控、操作簡便等優勢，有效破解傳統的細胞重編程方法可能導致的隨機基因整合和致癌基因等問題。
為進一步挖掘iPSC技術在兒童罕見病機制研究、組織器官再生、個體化醫療等領域的潛力，2024年8月，重慶醫科大學附屬兒童醫院iPSC研究中心成立，致力于建立罕見病iPSC儲存庫、探索體外疾病模型構建等。趙明明說：“相關研究有望為罕見病患者帶來新的治療希望。”
臨床應用道阻且長
“當前，幾乎所有iPSC研究都處于臨床Ⅰ期、Ⅱ期實驗階段，距離臨床轉化應用還有很長的路要走。”陸軍軍醫大學西南醫院江北院區眼科主任何翔宇認為，要實現iPSC臨床應用，亟待突破iPSC存在的免疫排斥、成瘤風險以及iPSC技術誘導分化效率低等發展困境。
何翔宇介紹，陸軍軍醫大學西南醫院眼科團隊最新的研究方向是用患者來源的iPSC治療遺傳性視網膜變性疾病。研究團隊發現，如果患者存在基因缺陷，用其細胞制備的iPSC及誘導的治療細胞也存在相應基因缺陷，這導致iPSC在植入患者體內后將產生免疫排斥反應。
據了解，日本在完成全球首例視網膜疾病iPSC療法移植手術后發現，iPSC和分化后的視網膜細胞存在兩處基因突變，具有一定成瘤風險。研究團隊隨后宣布停止這項臨床試驗。iPSC的成瘤性隨之引發科學家廣泛關注。
何翔宇解釋說，一方面，誘導體細胞重編程為iPSC所使用的多能性基因已被證實是原癌基因，參與腫瘤的形成；另一方面，在體外培養iPSC過程中，也會產生核型異常等基因突變。雖然化學重編程技術能有效避免細胞癌變，但又存在誘導時間長、效率低的缺陷。
“目前，iPSC重編程機制仍不明確，有待進一步研究。”趙明明建議，各領域研究人員和相關科技型企業應形成合力，研發更高效的誘導方法以提高iPSC誘導分化效率，并制定規范的iPSC質檢標準，加快推進iPSC走向臨床應用和產業化發展。
