“他能聽(tīng)到聲音了！”顏女士（化名）眼含淚水激動(dòng)地喊道。顏女士患有先天性耳聾的2歲兒子牛牛（化名）正興奮地對(duì)著門又敲又拍，嘴里還咿咿呀呀的。牛牛一出生就患有先天性耳聾，并且是最嚴(yán)重的那種——全聾！如今他迎來(lái)了最新遺傳性耳聾基因療法。經(jīng)過(guò)一個(gè)月的治療，牛牛終于能夠聽(tīng)到聲音。

1月25日，頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》正刊以長(zhǎng)文形式發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)最新成果：他們?cè)趪?guó)際上首次證明了基因療法對(duì)遺傳性耳聾患者臨床治療的安全性和有效性。這是全球首個(gè)遺傳性耳聾基因治療的臨床試驗(yàn)研究，其展現(xiàn)了基因治療對(duì)治愈遺傳性耳聾的應(yīng)用潛力，開(kāi)啟了耳聾基因治療新時(shí)代。

研究團(tuán)隊(duì)介紹，像牛牛這樣的先天性耳聾患者數(shù)量全球高達(dá)2600萬(wàn)。我國(guó)每年新生約3萬(wàn)聾兒，其中60%與遺傳因素也就是基因缺陷相關(guān)，他們的言語(yǔ)、認(rèn)知以及智力發(fā)育嚴(yán)重受阻。盡管目前已有150多種耳聾基因得到鑒定，但臨床上尚無(wú)任何治療藥物。

隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的革新和發(fā)展，基因治療被認(rèn)為是根治遺傳性耳聾最有潛力的策略之一。耳聾基因治療用于臨床還需要解決發(fā)病機(jī)制、治療策略、基因載體、內(nèi)耳給藥、生產(chǎn)工藝等一系列問(wèn)題。

為了解決遺傳性耳聾無(wú)藥可醫(yī)這一世界難題，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來(lái)教授深耕耳聾基因治療領(lǐng)域十余年，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)多年探索，積極與多方展開(kāi)合作。團(tuán)隊(duì)最終研發(fā)出針對(duì)OTOF基因（表達(dá)耳畸蛋白）突變的耳聾基因治療藥物，并自主創(chuàng)新，開(kāi)發(fā)出精準(zhǔn)、微創(chuàng)的耳部遞送路徑和裝備。

OTOF基因的致病突變，會(huì)引起9號(hào)常染色體隱性遺傳性耳聾，即聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)病的一種類型。患者通常表現(xiàn)為重度、極重度或完全聽(tīng)力損失和言語(yǔ)障礙。我國(guó)嬰幼兒聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)病人群中，因OTOF基因突變致聾的發(fā)病率高達(dá)41%。OTOF基因主要參與耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞突觸囊泡釋放神經(jīng)遞質(zhì)，從而大腦能感受聲音。內(nèi)毛細(xì)胞中耳畸蛋白表達(dá)的缺失，會(huì)導(dǎo)致聲音刺激信號(hào)無(wú)法正常傳遞至聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)通路而引起耳聾。

據(jù)了解，腺相關(guān)病毒（AAV）是目前最常用的基因治療遞送載體，然而OTOF基因超出了單個(gè)AAV的裝載容量。為了克服大基因內(nèi)耳遞送難題，經(jīng)過(guò)不懈努力，研究團(tuán)隊(duì)利用AAV的雙載體遞送系統(tǒng)，即由2個(gè)AAV載體攜帶OTOF基因編碼序列，在OTOF耳聾動(dòng)物模型中表達(dá)具有正常功能的人源OTOF蛋白，顯著改善了聽(tīng)力。

“打個(gè)比方，一輛車搬不動(dòng)它，可用兩輛車一起搬。藥物注射入人體后，這兩輛車需要合并起來(lái)，形成一個(gè)整體發(fā)揮作用。”舒易來(lái)解釋說(shuō)。

同時(shí)，團(tuán)隊(duì)在小鼠模型和猴模型中進(jìn)行了安全性評(píng)估。基于這些研究基礎(chǔ)，2022年6月，該項(xiàng)目獲得復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院倫理批準(zhǔn)。2022年10月，該團(tuán)隊(duì)正式發(fā)起臨床試驗(yàn)招募，并隨后實(shí)施全球首例遺傳性耳聾患兒的基因治療。

在論文中共有6名OTOF突變耳聾患兒接受了基因治療。通過(guò)耳部微創(chuàng)的方式，將該藥物一次注射到患者內(nèi)耳，隨訪期間展示出良好的安全性和耐受性。5名患兒在接受治療后聽(tīng)力和言語(yǔ)功能得到明顯恢復(fù)。

據(jù)悉，這是全球第一個(gè)取得療效的耳聾基因治療臨床試驗(yàn)，也是該領(lǐng)域目前成系統(tǒng)的、病例數(shù)最多的臨床試驗(yàn)，以及全球第一項(xiàng)雙AAV載體的人體試驗(yàn)。

對(duì)于研究方案的安全性，舒易來(lái)對(duì)記者解釋，AAV載體目前是基因治療領(lǐng)域最常用的載體之一，且已經(jīng)有多款A(yù)AV基因治療藥物上市。

舒易來(lái)介紹，為盡可能提高AAV的安全性，研究采取了多種措施。一方面，在血清型選擇上，篩選并采用已經(jīng)上市藥物使用的AAV載體；另一方面，采用內(nèi)耳局部給藥，并在臨床前進(jìn)行劑量效應(yīng)探索。此外，入組患者篩選上，將AAV中和抗體濃度作為納排標(biāo)準(zhǔn)之一。在治療中及治療后，還會(huì)進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)控和隨訪。

“目前，團(tuán)隊(duì)正和具有豐富經(jīng)驗(yàn)的基因治療公司進(jìn)行溝通，進(jìn)一步優(yōu)化系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，推動(dòng)相關(guān)藥物落地。我們的臨床團(tuán)隊(duì)和科研團(tuán)隊(duì)都會(huì)參與到臨床前研究和后續(xù)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中去，盡快將藥物推廣，也將進(jìn)行其他耳聾基因的創(chuàng)新治療研發(fā)。”舒易來(lái)說(shuō)。（記者 王 春）